新型冠状病毒肝损伤机制探讨

谢静远，杨 茂，郭 卉（天津中医药大学第一附属医院，天津 300193）

2019年12月至今，新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的肺炎在全球大范围肆虐，疾病进展迅速，传染性及致死率极高。患者感染SARSCoV-2后，首发症状多为发热、干咳、乏力，呼吸系统症状常见，少数可见腹泻、恶心呕吐等消化系统症。轻症患者可早期治愈，部分老年人、免疫功能低下及存在多脏器疾病患者则很快发展为急性呼吸窘迫综合征、全身多脏器功能衰竭，甚至死亡。早期Huang等[1]研究显示，41例新型冠状病毒肺炎（coronavirus diseas 2019，COVID-19）患者中有15例（31%）存在肝损伤。后续多位学者研究证实COVID-19患者确实存在肝损伤[2-4]，且多见于重症患者，主要以谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高为主，而胆红素升高较少见。部分患者出现低白蛋白血症及凝血时间延长，但胆管损伤标志物碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptadase，GGT）升高较少见。

肝脏是人体重要器官之一，在代谢、免疫、解毒等多方面发挥着重要作用。病毒感染、药物损伤、免疫紊乱、过量饮酒等因素均可损伤肝脏。对于本次COVID-19患者的肝损伤机制，除药物损伤、炎症风暴及缺血再灌注损伤等较为明确的因素外，目前主要的争论集中于SARS-CoV-2是否直接损伤肝脏，本文对此进行了探讨。

1 SARS-CoV-2损伤肝脏

1.1 SARS-CoV-2可能直接损伤肝脏

COVID-19病原体SARS-CoV-2是目前发现的第7种人类易感的冠状病毒，该病毒对多种组织具有广泛嗜性，有直接致细胞病变的作用[5]。对本次疾病最具参考性的为2003年引起严重性呼吸窘迫综合征（severe acute restiratory syndrome，SARS）的SARSCoV。SARS-CoV-2与SARS-CoV基因序列存在82%的同源性，二者可以通过相同的受体血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）进入宿主身体且以严重的呼吸道症状为主要表现[6]。更为重要的是，SARS患者中60%存在肝损伤，主要以ALT单项升高为主，部分患者伴AST轻至中度升高，可见血清白蛋白的下降，而胆红素及ALP、GGT升高少见，这与本次COVID-19患者肝损伤特点具有趋同性[7]。但COVID-19患者部分后期可见凝血功能障碍，SARS患者相对较少见。对于SARS患者肝损伤机制，多数学者认为与SARS-CoV直接相关。有研究显示，SARS患者肝脏活检有明显的有丝分裂和凋亡，伴有嗜酸体、肝细胞球囊化、小叶活动，无纤维蛋白沉积或纤维化[8]。这提示肝脏损伤与病毒相关，RT-PCR显示肝组织中存在SARS相关冠状病毒[8]。虽然至今为止COVID-19患者肝脏病理活检中尚未检出SARSCoV-2，但由于SARS-CoV-2与SARS-CoV之间的诸多共性，我们推测COVID-19患者肝损伤可能由SARSCoV-2直接引起。

1.2 粪口传播及特殊的肝脏双血供为SARS-CoV-2进入肝脏提供入径

疾病发展之初，部分患者除有呼吸道症状外，还出现腹泻、恶心呕吐等消化道症状。但因少有患者以上述症状首发，因此疏于关注。此后，美国报道了第1例确诊病例，该患者在入院前2 d存在恶心呕吐病史，以消化道症状首发，并在粪便中检出病毒核酸阳性[9]。后续中国研究者也在COVID-19患者排泄物中发现病毒为阳性。至此正式提出了应考虑粪口传播为SARS-CoV-2的另一种传播方式。这也使得SARS-CoV-2到达肝脏具有可能性。此外，肝脏拥有双套血供，入肝血管包括肝固有动脉及门静脉，门静脉可收集消化道血液以维持肝脏3/4血供。因此，我们认为，粪口传播及肝脏的特殊血供为病毒入肝提供了通路。

1.3 ACE2受体在肝脏的特殊表达可能是肝脏损伤的机制之一

ACE2是SARS-CoV-2进入宿主的受体。在肺部、食管、结肠、回肠及肝脏、肾脏中均有表达。Chai等[10]对比了9名直肠癌患者的正常肝组织与4名SARSCoV-2感染者的肝组织，发现SARS-CoV-2感染者ACE2受体在肝脏中的表达主要富集在胆管细胞簇（59.7%），是肝细胞内ACE2受体表达（2.6%）的20倍，提示SARS-CoV-2或将通过直接结合胆管上皮细胞进一步肝功能及胆汁排泄。但此时有关于胆管损伤相关酶（ALP、GGT）升高的报道较少见，致使大多数人对SARS-CoV-2通过损伤胆管细胞造成肝酶升高表示怀疑。随后，关贵文等[11]对小鼠进行半肝切除手术，结果显示，ACE2受体在术后肝脏损伤急性期表达下调，后随肝细胞增殖表达升高，与肝组织生长修复呈现正相关[11]。这一研究结果提示ACE2高表达的胆管上皮细胞参与肝实质细胞增殖修复且继续表达ACE2受体，肝组织ACE2受体表达因此上调或许是病毒直接损伤肝脏的原因[11]。

总之，目前尚未在肝组织内发现病毒核酸，仅凭当前结果无法直接证明SARS-CoV-2会损伤肝组织造成肝损伤，我们还将继续关注相关信息以明确肝损伤原因。

2 药物致使肝脏损伤

另一种对肝损伤的解释是药物性肝炎，其在我国的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，ALT及AST升高是药物性肝损伤的特点[12]。

随着COVID-19病情进展，治疗方案多次调整，考虑到研发新药的成本及时间问题，目前主要采用“老药新用”的抗病毒治疗方案。我国《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（试行第七版）中指出可试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林（建议与前两者联合应用）、阿比多尔及磷酸氯喹等药物抗病毒治疗[13]。以上药物中多数存在肝损伤的不良反应。洛匹那韦/利托那韦是最早的指南推荐用药之一，属于蛋白酶抑制剂，既往多用于治疗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），其常见不良反应之一为肝胆系统异常，以ALT、AST、GGT升高为主要表现[14]。在COVID-19第五版治疗方案中明确提出要注意服用洛匹那韦/利托那韦时出现恶心呕吐、腹泻等消化道及肝损伤等不良反应。阿比多尔作为一种具有增强免疫作用的非核苷类广谱抗病毒药物，对多种呼吸道病毒具有抑制作用，在人体内主要通过肝脏P450（CYP）3A4代谢，最常见不良反应为消化道症状及转氨酶的升高[15]。α-干扰素是一类高活性多功能糖蛋白，具有抗病毒、抗增殖、调节免疫活性等作用，既往用于慢性乙肝、慢性丙肝的治疗。我国一项关于干扰素不良反应分析的研究显示，107例患者中约5.31%的患者出现肝胆系统疾病，主要表现为转氨酶及胆红素的升高，尤其对失代偿期肝病患者产生严重的副作用[16]。经典抗疟药物氯喹，可通过抑制pH值依赖步骤抑制病毒复制，也可致使肝脏损伤[17]。

除此之外，糖皮质激素、退热药物及中药的使用均可引起肝损伤，此时我们还需仔细鉴别，谨慎用药。

3 炎症风暴、缺血再灌注损伤肝脏

在疾病后期，COVID-19部分重症患者机体在SARS-CoV-2感染下激活炎症风暴，出现全身炎症反应综合征及急性呼吸窘迫综合征，进一步引发多器官功能障碍，诱发肝脏及全身多器官缺血、缺氧，出现低氧性肝炎，是重症患者肝损伤的主要原因之一[18]。

COVID-19患者外周血流式细胞术显示CD4+、CD8+T淋巴细胞明显减少，提示免疫损伤是COVID-19患者的特点之一。CD4+T细胞作为机体免疫系统的主要效应细胞之一，可辅助T细胞转化为效应细胞，B细胞转化为浆细胞，具有维持免疫稳态的作用，CD8+T是杀伤细胞，具有细胞毒性，同时可抑制细胞免疫，体液免疫，双方共同维持机体免疫平衡。研究证实，自身免疫性肝炎患者CD4+、CD25+等调节性T细胞减少，而CD8+T细胞活性增加而表现为免疫过度，由此损伤肝脏[19]。此外，感染HBV患者，免疫功能正常者，能及时清除肝细胞内HBV，因此急性乙肝患者病程短，可自限。而慢性乙肝患者，由于患者体内CD8+细胞功能存在缺陷导致免疫功能低下无法彻底清除HBV，从而使得机体对肝细胞存在持续的免疫损伤作用，患者后期多发展为肝硬化，甚至肝癌[20]。对于以上存在免疫紊乱的肝病，COVID-19极有可能加重其免疫损伤从而影响患者最终预后。

综上所述，COVID-19患者肝损伤目前考虑由多种原因引起，首先SARS-CoV-2可能直接引起肝损伤，但目前尚无直接证据。在病程中，肝毒性药物的使用、炎症风暴及脏器缺血、缺氧等均可致使肝损伤的出现。COVID-19患者存在免疫损伤，对于部分免疫介导肝病尤其应关注其预后情况。COVID-19对慢性肝病患者及肝病学专家而言都是一个重大的挑战。