胃癌腹腔冲洗细胞学阳性患者的治疗进展与争议

康文哲，钟宇新，马福海，田艳涛

康文哲，钟宇新，马福海，田艳涛，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胰胃外科 北京市100021

0 引言

据流行病学研究，胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，总发病率与死亡率均居恶性肿瘤的第2位，分别为67.91/10万人和49.80/10万人，仅次于肺癌[1].由于胃癌起病隐匿，早期无特异性症状，多数患者确诊时已处于进展期，甚至发生远处转移.腹膜转移是进展期胃癌最常见转移类型之一，也是患者主要的致死原因[2].

腹腔冲洗细胞学阳性是胃癌一种特殊类型的远处转移，虽然第八版胃癌AJCC指南明确将其定义为M1，但仍具有局部可处理性.腹腔中游离的癌细胞也是胃癌患者发生腹腔内复发转移的重要危险因素[3]，显著降低患者的生存率[4].目前，对腹腔冲吸细胞学阳性而无明确腹膜转移的胃癌患者，治疗原则尚无定论.已有的一些回顾性研究肯定了根治性手术联合术中化疗、系统化疗的疗效.因此关于此类患者的治疗是目前临床上的热点问题.本文在现有的研究基础上作一总结，为临床工作提供参考.

1 定义

中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南将胃癌腹膜转移分为两类，第一类称为CY1P0(Peritoneal cytology positive for carcinoma cells，No peritoneal metastasis)，指患者腹腔细胞学检查为阳性，但无明确腹膜转移灶; 第二类患者腹膜有明确的转移病灶(P1)，前者属于Ⅳ期单一远处转移胃癌，具有局部可处理性[5]，是本文重点讨论的内容，而后者不属于单一远处转移胃癌范畴.

2 检测方法

关于胃肠道肿瘤腹膜扩散的发生有多种理论，它被认为是一个多步骤的过程，第一步是游离癌细胞从原发肿瘤中分离出来.胃癌患者腹腔内游离的癌细胞，通常来源于原发肿瘤侵透胃壁浆膜面，脱落至腹腔，也可从受侵犯的脏器表面脱落，有一些研究表明腹腔冲洗癌细胞阳性率与转移淋巴结有关[6]，尤其是第二站淋巴结发生转移[7].不当的术中操作引起的医源性转移也值得我们警惕.所以，对临床分期较晚、腹部增强CT和内镜超声高度怀疑淋巴结转移的患者进行腹腔镜及腹腔细胞学检查是十分必要的.然而，一些临床分期较早的胃癌，依然可以出现腹腔冲洗细胞学阳性，有学者回顾性分析了867名临床分期为cT1-2，cN0的患者腹腔冲洗细胞学的检验结果，阳性比例为10.9%[8]，提示即使在早期患者，也应该警惕腹膜转移，而这类转移均发生于病理结果提示肿瘤低分化的患者.NCCN指南[8]推荐对任何T1b期或更高临床分期的胃癌患者进行腹腔冲洗细胞学检查和腹腔镜探查.所以，对于任何临床评估为进展期的胃癌患者，腹腔镜探查与腹腔冲洗细胞学检查都是必要的.目前常采用的方法是术前使用生理盐水冲洗腹盆腔，收集冲洗液进行检测，若已有腹水则收集腹水送检.检测方法主要包括离心法细胞学、滤膜法细胞学、免疫细胞化学以及RT-PCR法.有学者发现手术过程中清扫淋巴结可以增加术后腹腔冲洗液癌细胞阳性率，但没有证据表明术中脱落的肿瘤细胞可致患者预后不良[9].对腹腔内游离癌细胞检测，应该在接受根治性切除术前完成，此时也被认为是最佳时机[10].

3 治疗进展与争议

目前对于进展期的胃癌患者，主要采取根治性手术切除结合新辅助、辅助放化疗等的综合治疗方案.然而由于缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究数据，腹腔冲洗细胞学阳性胃癌患者的治疗方案还没有定论.

3.1 传统的根治性手术结合术后辅助化疗与新辅助化疗 长期以来，根治性手术联合术后辅助化疗的治疗模式广泛应用于进展期胃癌患者.一项多中心回顾性研究探讨了腹腔冲洗细胞学(CY1)阳性或局限性腹膜转移(P1a)无宏观可见病变胃癌患者接受不同治疗的预后，506例符合纳入标准的患者接受了根治行手术，所有患者均未接受术前新辅助治疗.S-1化疗组、S-1联合顺铂化疗组，其他化疗方案组，未接受化疗组的总生存期分别为29.5，24.7，25.4和9.9个月[11].这一结果提示在此类患者中辅助化疗可以带来生存上的获益.另一项临床研究也证实了根治术后予以替吉奥辅助化疗在腹腔冲洗细胞学阳性患者治疗中的意义.Kano等[12]观察了36例接受根治性手术和术后S-1单药辅助治疗的腹腔冲洗细胞学阳性患者的生存与预后，中位OS达22.3 mo，研究者肯定了这一治疗方案的效果.有学者对接受了D2根治性手术和术后S-1单药辅助治疗的腹腔冲洗细胞学阳性患者进行了长期随访，2年生存率为46%，5年总生存率为26%，无复发生存率为21%，超出了研究者的预期[13].在符合要求的患者中，新辅助治疗能否延长生存期？对比术前新辅助化疗，随后进行根治性手术和根治性手术后接受S1单药辅助化疗两种治疗方案，得出的结果是两组患者5年生存率均为15%，差异无统计学意义.该研究还表明，术前化疗疗效及淋巴结累及范围对患者预后有显著影响[14].综上，根治性手术结合术后辅助化疗仍然是进展期胃癌治疗的基石，术后辅助化疗对延长腹腔冲洗细胞学阳性患者的生存期至关重要[15].

3.2 转化治疗 美国胃肠和内镜外科医师协会指南认为，腹腔冲洗细胞学阳性患者首先接受手术治疗可能是不明智的，国内外的一些研究结果也支持这一观点，转化治疗为此类患者的治疗提供了新途径.

对腹腔冲洗细胞学阳性，腹腔镜探查未见明确腹膜转移的病人，首先进行化疗，当胃镜检查和/或CT提示肿瘤对化疗反应时，通过腹腔镜对腹膜转移进行重新评估.如果腹膜冲洗细胞学转为阴性，采用胃切除加根治性淋巴结清扫术作为转化治疗，以达到R0切除的目的.这种治疗模式得到很多文献的论证.即使是预后较差的IV型或直径大于8 cm的Ⅲ型胃癌，如果腹腔冲洗细胞学阳性，成功转化治疗后3年生存率达76.9%，而姑息性化疗、姑息性胃切除术患者3年生存率分别为10.5%、0%[16].有日本的研究者[17]曾对41例腹膜转移的患者(其中30例腹腔游离癌细胞阳性)进行S-1联合顺铂的化学治疗，19例患者腹膜转移成功缓解.这些成功转化的患者接受根治性手术后，中位生存期从12.6 mo延长到43.2 mo，说明转化治疗效果良好的患者可选择性地从根治性手术中获益.另外一项研究得出同样的结论，对患者进行紫杉醇腹腔内灌注化疗联合S-1+紫杉醇方案系统化疗，若腹腔游离肿瘤细胞检测转为阴性，则接受根治性手术，无论是手术的安全性，还是术后患者预后的改善，都得到了令人满意的结果[18].一项Meta分析的结论指出，化疗后阴性细胞学检查结果与患者总体生存率的显著提高相关[4]，由此对有条件的中心，我们建议对符合要求的患者先进行化疗，如果再次检查腹腔冲洗液细胞学结果转阴，则进行根治性手术切除，患者将有可能显著延长生存时间.

3.3 腹腔热灌注化疗与术中腹腔灌洗治疗 在研究者们探索更加积极的治疗手段过程中，腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)展现出了独特应用的前景，国内外的学者已经进行了大量的基础和临床研究，充分肯定了HIPEC的安全性与有效性.HIPEC是一种高选择性的区域化疗，特点包括局部药物浓度高、作用时间持久、药物直接作用于肿瘤细胞、化学药物治疗与热效应相协同、全身毒副作用小等，相较于传统的外周静脉化疗具有明显的优势.目前临床上常用于HIPEC的药物主要包括铂类、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉类等.国内的临床研究证实了HIPEC对腹腔游离癌细胞的杀灭作用[19].一项荟萃分析的结果也显示，相较于单纯手术治疗，手术联合腹腔化疗可提高腹腔冲洗细胞阳性胃癌患者5年生存率(RR=3.10)，并且降低复发风险(OR=0.45).研究进一步发现，若联合术中腹腔灌洗治疗可使上述获益进一步增加[20].术中腹腔灌洗治疗(extensive intraoperative peritoneal lavage therapy，EIPL)也被认为是一种减灭腹腔游离癌细胞的有效手段，具体方法为用1 L生理盐水对腹腔进行广泛冲洗并完全抽吸10次，可以显著改善腹腔冲洗细胞阳性胃癌患者术后的预后[21].一项纳入37例患者的研究显示，接受根治性手术和EIPL后，患者的5年生存率达到了46.5%，完全不劣于处于Ⅲ B、Ⅲ C期接受同样治疗的胃癌患者，意味着这部分患者实现了肿瘤分期的降低，这使得研究者们对该治疗方案充满信心[22].曾有相关的Ⅱ期临床研究表明，静脉及腹腔联合应用紫杉醇、S-1治疗已经出现腹膜转移的胃癌患者，效果良好[23]，为腹腔冲洗细胞阳性的胃癌患者治疗提供了新思路.

目前学界对于此类患者的治疗规范尚未统一，腹腔冲洗液癌细胞阳性已经被定义为Ⅳ期胃癌，是否应该接受手术治疗存在争议.笔者所在中心回顾性分析了2013至2018年间48例腹腔细胞学检查为阳性，但无明确腹膜转移灶的胃癌患者，这些患者全部接受了根治性手术，13例患者接受了术前化疗，28例接受了术后辅助化疗，4例进行了术后辅助放化疗.经过随访总的中位生存时间为22.0 mo.这一结果与国内外文献报道的数据近似，相较于单纯化疗患者9.9-12.6 mo的中位生存期[11，17]，积极的手术治疗可能可以为患者带来生存获益.考虑到一些文献报道成功转化治疗患者显著延长了生存期，笔者认为在有条件的中心，对符合条件的患者首先采取腹腔热灌注和/或全身静脉化疗，影像学检查提示肿瘤对化疗有反应后再复查腹腔冲洗液，对结果转阴的患者进行根治性手术切除，结合术后辅助化疗，可以取得比较满意的治疗效果.

4 结论

综上所述，目前对腹腔冲洗细胞阳性胃癌患者治疗方案的研究，多数属于回顾性且样本量较小，文献数据比较有限，一些国内外的指南推荐将这些患者按复发转移性胃癌处理.胃癌的腹腔转移是一个复杂的过程，与许多因素有关，包括原发肿瘤的浆膜浸润，淋巴结转移等[24].腹腔游离癌细胞与患者预后不良显著相关，而即使是临床分期为cT1-2，cN0的患者腹腔冲洗细胞学的检验结果阳性比例高达10.9%[8]，所以术前腹腔镜探查结合腹腔冲洗液检查十分必要.我们注意到对于符合条件的患者，根治性手术联合术中化疗、系统化疗可以取得可观的疗效.然而患者进行转化治疗后的手术时机、适应证及手术方法等都尚无定论，通常再次复查腹腔冲洗液，脱落的肿瘤细胞转阴是转化治疗有效、可以考虑根治性手术切除的标志.我们推荐对符合要求的腹腔冲洗细胞阳性胃癌患者进行多学科MDT讨论，制定个体化的治疗方案，并且鼓励此类患者参加临床研究.随着新药的不断面世和HIPEC等技术的成熟，腹腔游离癌细胞阳性可能将不被视为不可治愈因素，从而改写腹腔冲洗细胞阳性胃癌患者的分期.我们期待大样本的前瞻性随机对照临床研究进一步规范腹腔冲洗细胞阳性胃癌患者的治疗.