钛种植体表面释放的钛颗粒及离子对机体影响的研究现状

蒋 璐 严洪海

钛金属及其合金因其良好的生物相容性和力学性能等特点成为了目前口腔种植技术中应用最广泛的材料。钛暴露于空气的瞬间即可在表面形成氧化膜，钛种植体表面的氧化膜具备抗腐蚀的作用。然而在口腔环境下，钛及钛合金仍然会产生一定的腐蚀。钛及钛合金的腐蚀在临床上常表现为软组织变色［1］，骨吸收［1］，远处器官的钛离子聚集［2］。随着钛种植体的广泛应用，不少研究发现在钛种植体周围存在钛离子聚集，钛离子及钛相关颗粒的释放可以引起种植体周围炎和种植体无菌性松动［3］，并且可能会导致器官损害［4］、免疫抑制［5］、神经抑制［6］以及黄指甲综合征［7］等。因此本文就影响钛颗粒及离子释放的原因以及其对机体的影响进行综述。

1.钛离子及钛相关颗粒释放的原因

1.1 机械原因

1.1.1 种植手术创伤 Delgado-Ruiz 等［8］指出种植手术引起钛颗粒及离子释放，主要是在种植窝的预备和种植体植入两个部分。种植窝预备过程中钛种植工具发生变形、磨耗，导致钛离子释放［8］；Pettersson等人［9］通过研究将不同表面特性的种植体植入猪的颌骨内，发现种植体植入时在骨—种植体界面发生摩擦，改变了种植体表面形态，造成钛离子释放。李镭等［10］指出由于钛种植体表面的二氧化钛涂层容易在机械摩擦和化学作用下剥脱，从而释放TiO2纳米颗粒等。因此种植体在植入时可引起钛相关颗粒及离子的释放，但临床上罕见报道关于钛离子和钛相关颗粒之间的区别。关于两者之间的区别还需要进一步研究。

1.1.2 种植体—基台连接种植体-基台材料特性以及连接方式均有可能影响种植体-基台界面释放的钛颗粒和离子的量［8］。Klotz 等［11］将氧化锆基台与钛基台作比较，发现氧化锆基台钛颗粒释放量大于钛基台。这是因为氧化锆的硬度远大于钛种植体的硬度［11］。因此当具有不同机械性能的材料相互作用时，最薄弱的材料会出现更多的磨损和变形，并可能释放金属颗粒。微间隙可能存在于所有植入物-基台连接中, 较大的微间隙会导致微动增加［12］。有研究表明种植体-基台之间的微动现象，可能会导致摩擦增加、微渗漏和材料磨损，从而促使钛颗粒及离子的释放［12］。在临床选择中，选择内部连接或者较小的微间隙连接可降低这一风险［8］。

1.2 化学原因

1.2.1 腐蚀Kumazawa R等［13］指出化学性和细菌性的腐蚀可产生四价钛离子。当口腔中含有唾液、细菌、代谢产物等，所有这些物质均有可能腐蚀种植体表面，引起钛离子释放。当种植体植入后就持续暴露于唾液中，唾液可以充当弱电解质，形成原电池反应，促进氧化层的溶解，从而引起钛离子和二氧化钛纳米颗粒［10］的释放［14］。唾液的正常PH范围为6.3-7.0［15］，当因年龄、食物、吸烟、感染、唾液腺疾病或全身性疾病［15］降低唾液PH值后，将会促进种植体表面的腐蚀，导致更多的钛离子释放。

1.2.2 氟随着含氟材料大量应用于口腔，有研究发现［8］，氟可通过与二氧化钛结合，产生氟化钛等氧化物，从而破坏钛种植体表面的氧化膜，造成钛颗粒及离子的溶解和释放，影响骨结合，导致钛种植体植入失败。Chen［16］等指出随着血清中氟化物浓度增加，钛的耐腐蚀性降低。但目前关于不同表面处理钛种植体在高浓度氟离子情况下的腐蚀程度仍有待进一步研究。因此，对于口腔内含有钛种植体的患者应该尽量减少使用含氟产品。

1.2.3 不同粗糙度种植体表面另外，不同粗糙表面的种植体，抗腐蚀能力不同，钛颗粒及离子释放的量也不同。与光滑表面比较发现，粗糙表面的种植体在早期骨结合及应力稳定性上有明显优势，但粗糙度过大会造成钛颗粒及离子释放量增多，抗腐蚀能力降低［17］。

1.2.4 种植体表面不同处理方式杨倩等［18］研究发现电化学阳极氧化表面处理较大颗粒喷砂酸蚀表面处理的种植体钛离子释放浓度更高。Meyer 等［19］通过使用扫描电镜对不同表面处理的种植体周围组织进行研究，他们发现等离子喷涂的表面处理方式较喷砂酸蚀表面处理的种植体钛离子释放浓度更高。因此不同的种植体表面处理方式可以影响钛离子的释放量。

2.钛对机体的影响

2.1 局部影响

2.1.1 骨平衡破坏研究发现钛离子的浓度范围为1 至9ppm 时对破骨细胞，成骨细胞的活力没有显着影响［20］。钛离子浓度大于20ppm 且持续存在24h 被认为对周围组织及细胞有毒性作用［20］。Zhu 等人［21］研究报道，最低毒性浓度的10ppm 钛离子能够抑制成骨细胞样MC3T3-E1 细胞中Yes相关蛋白的核转运，同时抑制其生长。这表明钛离子通过抑制成骨前体细胞分化为成熟的成骨细胞，减弱成熟成骨细胞的增殖。并且在骨髓基质细胞分化为成骨细胞的过程中以及成骨细胞分泌基质的矿化过程中，抑制碱性磷酸酶（ALP）、骨粘连蛋白（OSN）、骨桥素（OPN）、骨钙素（OCN）等成骨细胞标志蛋白的表达，从而抑制矿化基质的分泌、矿化及钙盐的沉积［22］。同时钛离子可以诱导破骨细胞形成，促进骨吸收。种植体的磨损和钛离子的释放可诱导破骨前体细胞向成熟破骨细胞的增殖分化，促进成熟破骨细胞形成，并通过激活一系列基因表达和相关蛋白的分泌，促进破骨细胞活力，增强种植体周围的骨质破坏，诱发炎症反应，引起种植体周围炎［3］。Eger 等［3］发现钛颗粒会在巨噬细胞中诱导明显的炎症反应，并增加促炎细胞因子（主要是IL-1β、IL-6、TNFα）的表达。这些钛颗粒在体外激活破骨细胞并在体内引发炎症性骨吸收。因此，钛离子及其颗粒破坏了成骨和破骨之间的稳态，导致骨平衡失调［22］。

2.2 全身影响

2.2.1 神经抑制种植体表面的二氧化钛涂层在机械摩擦和化学作用下剥脱，从而释放TiO2纳米颗粒［10］。纳米颗粒尺寸越小，越不易被人体组织清除，对机体的毒性越强［23］。瓦伦蒂尼等［6］研究发现TiO2纳米颗粒对神经细胞和大鼠的大脑存在明显影响。当TiO2纳米颗粒迁移到循环系统中时，它们可以分布在包括脑在内的所有组织中［24］。在大脑中，TiO2颗粒促使小胶质细胞吞噬细胞发生氧化应激，通过产生和释放多种活性氧（ROS）。活性氧的产生也可能导致血脑屏障的破坏，从而使纳米颗粒更具渗透性［25］。TiO2纳米颗粒诱导的脑部应激反应可导致神经元退化，导致诸如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和癌症等退行性疾病［26］。同时大鼠研究表明，TiO2纳米颗粒具有通过产生ROS 将良性肿瘤细胞转化为恶性肿瘤细胞的潜力［25］。但是，尚不清楚这些结果是否可以推断为人类暴露。因此，植入的钛目前尚无法确定其对人类的致癌性。临床上报道罕见报道钛离子对神经系统的影响。因此关于钛离子对神经系统的影响还需进一步研究。

2.2.2 免疫抑制免疫系统和骨骼系统中的细胞和细胞因子可发生相互作用导致相应的功能变化［5］。钛离子可影响成骨细胞中RANK-L 和骨保护素（OPG）的表达，促进破骨细胞的活化，影响种植体周骨代谢［27］。此外，钛离子本身也可能具备抗原性并诱导特定T 淋巴细胞的活化［28］。激活植入物周围组织中的T 淋巴细胞可能会引起自身免疫性疾病（类风湿关节炎和感染）［28］。目前仍未知钛离子通过何种机理进入T 淋巴细胞内，并且与细胞内的含磷分子结合。这种细胞内结合很可能改变T 淋巴细胞的表型和功能，且很可能与炎症和骨吸收有关［29］。巨噬细胞是种植体先天免疫反应中的主要细胞。巨噬细胞通过释放一些细胞因子，例如白介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）来激活种植体周围的溶骨和炎症过程［5］。

钛离子不仅可以影响骨周免疫，还可以改变植入物周围黏膜组织的免疫功能［30］。朗格汉斯细胞（LC）是一种独特的抗原呈递细胞，在皮肤表皮和口腔粘膜上皮中广泛分布，起到调节口腔粘膜的免疫环境，并在感染期间保护口腔组织的作用［31］。Heyman［32］等认为，钛植入物可能会损害朗格汉斯细胞的成熟，并会破坏植入物周围组织的免疫反应。

同时，TiO2纳米颗粒能够通过其免疫调节能力来诱导炎症反应［33］，引起DNA 损伤、蛋白质的羰基化、脂质过氧化与氧化应激反应，并降低各种酶的活性。此外，它们还能抑制巨噬细胞的先天免疫功能［33］。目前对钛离子及颗粒引起的免疫抑制的研究仅局限于种植体周围，对于远处是否发生免疫抑制仍有待进一步研究。

2.2.3 器官损伤种植体的钛离子释放不仅局限于周围的组织，并可能与蛋白质结合，转移至全身器官。Golasik 等［2］对大鼠进行单次静脉内或口服柠檬酸钛来探讨钛在全身的分布情况。研究发现六个月后钛离子主要在肾脏中积累，肝脏和脾脏也能积累一定程度的钛离子。Urban等［4］研究发现钛植入物植入失败的患者肝脏或脾脏钛离子含量显著高于成功者或未植入者。目前对于钛离子长期作用于器官的影响仍有待进一步研究。

2.3 钛离子相关疾病

2.3.1 钛过敏过敏是指与已知抗原接触期间发生的急性免疫反应［5］。钛种植体植入体内后，钛表面发生腐蚀导致钛离子释放后与蛋白质结合或者作为过敏原引起超敏反应［35］。除此之外，它们还可能触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒，从而导致植入失败［36］。研究人员描述了对钛过敏的患者的各种临床表现包括荨麻疹、湿疹、水肿、皮肤或粘膜发红和发痒，在牙科领域，临床表现包括面部红斑的出现、散发性面部湿疹、接触性皮肤病、特应性湿疹、组织水肿等［37］。Ⅳ型过敏反应被认为是最常见的金属过敏症，其特征是局部存在大量巨噬细胞和T 淋巴细胞［35］。虽然钛具有良好的生物相容性，相比于其他金属引起的过敏反应较少，但是这不意味着不存在钛过敏现象，并且钛过敏也有可能导致种植体植入失败。目前关于钛过敏的报道仅有少数，因此关于钛过敏现象还需要进一步研究。

2.3.2 黄指甲综合征 Berglund 和Carlmark［7］在2011年的一项研究，钛可以引起全身性疾病—“黄指甲综合征”。黄指甲综合征的特征是指甲生长缓慢、增粗、变色、支气管阻塞和淋巴水肿。他们通过X 射线荧光光谱仪（EDXRF）评估了30名黄指甲综合征患者，发现在黄指甲综合征患者体内检测到钛。因此，钛被认为黄指甲综合征的病因。在Berglund 和Carlmark 的报告之前，也曾多次报道钛与黄甲综合征之间的相关性。但是这仍然是一个有争议的话题，目前关于黄指甲综合征和钛的关系及其发病机理还需进一步实验研究。

3.钛替代品

因考虑到钛及其合金可能存在的潜在风险，目前正在研究钛的替代品，包括钽锆合金［38］，氧化锆［39］和聚醚醚酮（PEEK）种植体［40］。

Ou 等［38］指出钽锆合金生物相容性好，还能促进成骨细胞的增殖和分化，可以诱导成骨。因此钽锆合金有望成为钛种植体的替代品。与钛种植体相比，氧化锆具有更好的生物相容性和骨结合能力。Pieralli［39］等通过对部分植入氧化锆种植体的患者研究发现，一年后氧化锆种植体的成功率在95%左右，并且种植体周围性骨吸收小于1mm，但是关于氧化锆种植体长期的存活率和边缘性骨吸收情况仍然需要进一步研究。聚醚醚酮（PEEK）具有良好的机械性能，生物相容性和美学性能。Mishra 等［40］通过对聚醚醚酮表面改性处理后发现聚醚醚酮可以促进成骨，改变生物膜结构并且减少发生种植体周围炎的概率。但是目前关于聚醚醚酮的应用的临床试验非常有限，需要进一步研究如何提高聚醚醚酮的生物活性，从而使聚醚醚酮能够成为钛替代品。

目前仍缺少关于钛替代品的临床数据，尚无法确定钛替代品的相关并发症以及对人体的危害，仍然需要进行临床试验来评估钛替代品。

4.总结

钛及其合金具有优良的生物学性能及理想的力学性能，生物相容性好，耐腐蚀；在机械强度方面，钛的密度低，机械强度高，弹性模量低，与骨组织接近，钛还具有良好的机械加工性能。同时越来越多的证据表明种植体周围有钛颗粒及离子释放，这也是引起种植体无菌性松动的原因之一。引起钛颗粒及离子释放的原因主要为物理摩擦和化学腐蚀。钛颗粒及离子的释放可能会对机体造成不利影响，引起周围骨组织、免疫系统和神经系统的改变。同时，我们应该关注钛过敏情况，从而提高种植成功率。

目前钛及钛合金替代材料仍缺乏研究，直到最近，还没有找到可以完全替代钛种植体的材料。因此在接下来钛及其合金依然会被普遍使用。但是，临床医生必须注意到钛种植体可能存在的潜在危害，在植入种植体后有必要向患者解释可能出现症状及危害，并且应考虑预防措施，在出现症状时，应准确诊断并进行适当处理。钛颗粒及离子的释放可能会对机体造成不利影响，但是由于临床上罕见报道相关疾病，缺乏大量的临床数据，因此关于钛离子及其相关颗粒释放的危害仍需进一步研究。