伏诺拉生治疗胃食管反流病相较于传统质子泵抑制剂的优势

汪凯杰 贾一鑫

胃食管反流病(GERD)是一种由胃酸、胃蛋白酶、胆汁和胰酶等胃内容物反流到食管引起的慢性疾病，根据是否有食管黏膜糜烂、溃疡，可分为反流性食管炎(RE)和非糜烂性胃食管反流病(NERD)[1]。RE会导致气管、咽喉等食管邻近器官组织损伤，出现食管外症状(如慢性咳嗽、哮喘、咽喉炎等)[2]。目前西方国家的GERD发病率为15%～20%，而中国的GERD发病率为5%～10%，较西方国家低[3]。目前GERD的治疗药物主要是以奥美拉唑为首的质子泵抑制剂(PPI)，伏诺拉生是近年来上市的新型抑酸药，本文就伏诺拉生治疗GERD相较于传统PPI的优势作一综述。

1 GERD的发病机制

目前已知的GERD发病机制主要包括：(1)食管下括约肌压力降低 食管下括约肌是食管远端2～4 cm长的特殊环形肌，食管下括约肌静息状态下压力为10～30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高于胃内压，可以抵抗胃内容物反流。食管下括约肌压力降低会使胃内容物(如胃酸、胃蛋白酶等)反流到食管，从而造成食管黏膜损伤[2]。(2)食管裂孔疝 食管裂孔疝的发病率为10%～50%，学者们早在20世纪50年代就已发现GERD与食管裂孔疝存在密切联系，食管裂孔疝患者发生胃食管反流的频率较无食管裂孔疝者高。研究表明食管裂孔疝的大小与食管酸清除时间、酸暴露时间等密切相关[4]。(3)酸袋学说 餐后近端胃内酸袋(PPGAP)是餐后存在于近端胃的一个不被食物中和的未缓冲高酸区域[5]。吴菁等[6]的研究显示，GERD患者的PPGAP比正常人的持续时间更长，且长度也更长；PPGAP可能是胃食管酸反流的机制之一，在GERD发病中起着重要作用。(4)食管清除能力减弱 胃内容物反流入食管后，食管清除机制是主要的防御机制，该机制包括食管蠕动和分泌化学物质，化学物质主要是能升高pH值的唾液及碳酸氢盐。若食管蠕动减少且唾液、碳酸氢盐分泌减少，可导致食管酸暴露时间延长，GERD发病率升高[7]。(5)延迟性胃排空 约50%的GERD患者存在胃排空障碍，其可导致食物在胃内积聚，引起胃内压升高，进而出现胃扩张及腹内段食管缩短，诱发一过性食管下括约肌松弛，导致胃食管反流发生[8]。

2 GERD的药物治疗方式

目前GERD的传统治疗药物以H2受体拮抗剂和PPI为主。H2受体拮抗剂通过阻断胃壁细胞基底膜的H2受体抑制胃酸分泌，从而减少胃内酸容量及反流的发生，其对基础胃酸分泌的抑制作用较强，因此对以基础胃酸分泌为主的夜间胃酸分泌的抑制作用较强，可有效减少GERD患者发生夜间酸突破。然而，机体易对H2受体拮抗剂耐药，连续服用2周即可发生耐药，这限制了其临床疗效。PPI是目前治疗GERD效果较佳的药物，其作用于胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶，发挥强大而持久的抑制胃酸分泌作用，可显著缓解 GERD相关症状，抑制食管黏膜炎性反应，促进黏膜愈合，其疗效明显优于H2受体拮抗剂，可用于治疗RE和Barrett食管等疾病[9]。目前已知的传统PPI的局限性包括以下4个方面：(1)由于它们在酸性环境中不稳定，故需进行与制备相关的修饰(如肠溶衣配方)；(2)因为它们主要由具有遗传多态性的肝脏细胞色素P450 2C19(CYP2C19酶)代谢，故药代动力学存在个体差异；(3)起效缓慢，通常需3～5 d才能表现出最佳效果；(4)稳定抑制胃酸分泌的作用通常无法持续24 h，无法充分抑制夜间的胃酸分泌[10]。因此，亟需研发出能快速抑制胃酸分泌，且抑酸时间较长，抑酸效果不逊于传统PPI的新型抑酸药。

3 抑酸新药伏诺拉生的特性

伏诺拉生是一种新型的K+竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，其主要作用机制是抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP酶。与传统PPI不同的是，伏诺拉生与K+竞争性抑制H+-K+-ATP酶不需要胃酸诱导激活[11]。与以前的P-CAB(如奥美拉唑、兰索拉唑)不同的是，伏诺拉生的pKa(酸度系数)为9.06，这使其能在酸性空间(如壁细胞的胞内小管)中高水平累积[12]。此外，Matsukawa等[13]的大鼠实验发现，伏诺拉生可选择性地累积在胃体黏膜尤其是壁细胞中，证实了其特异靶向性。伏诺拉生可被快速吸收并在2 h内达到最高血浆水平(Cmax)，并且其血浆半衰期较长(空腹服用20 mg伏诺拉生，约为7 h)，而传统PPI(如奥美拉唑、兰索拉唑等)的半衰期则较短(1～2 h)。因此，可实现每日1次伏诺拉生的临床剂量，从而提高患者的依从性。

传统PPI主要通过肝脏中的CYP2C19酶代谢，这种酶存在广泛的遗传个体差异。CYP2C19的基因型分为4类：慢代谢者(PM)、中间代谢者(IM)、快代谢者(EM)和超快代谢者(UM)。而伏诺拉生主要通过CYP3A4酶以非活性形式代谢，有一部分通过CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、SULT2A1酶代谢。这种多重性代谢提示伏诺拉生的血浆水平及其诱导的酸抑制作用不会因CYP2C19酶的个体差异而受影响[14]。

长期使用PPI可能会导致胃底息肉、类癌的发生，增高社区获得性肺炎、铁和维生素B12缺乏症、艰难梭菌相关性腹泻、痴呆和慢性肾病发生的风险[15-22]。有关伏诺拉生安全性的临床试验表明，多数患者经伏诺拉生治疗后发生的不良事件(如肝功能异常、恶心、腹泻等)是轻度的，并且在52周的治疗时间内无明显的不良事件发生率升高的趋势；此外，在研究中很少发生肝脏毒性事件，原因是伏诺拉生具有的嘧啶环属于吡咯衍生物，而以往的P-CAB(如瑞伐拉赞)具有的苯并咪唑环属于咪唑-吡啶衍生物，吡咯衍生物的肝脏毒性较咪唑-吡啶衍生物低[23]。另有研究显示，伏诺拉生的耐受性良好，所有剂量的不良事件发生率相似，并且无严重不良事件发生，血清ALT水平未明显升高，血清胃泌素、胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ的水平随伏诺拉生剂量的增加而升高[24]。综上所述，相较于传统PPI，伏诺拉生能被快速吸收、起效快、抑酸效果持久、代谢的个体差异小、不良事件程度较轻。今后伏诺拉生能否取代传统PPI治疗GERD还需更多临床试验的验证。

4 伏诺拉生相较于传统PPI的治疗优势

伏诺拉生可能是未来抑酸的一线药物。Ashida等[23]的研究显示，在糜烂性食管炎患者中，伏诺拉生治疗组(20 mg/d)在治疗2周时有90.0%患者达到食管黏膜愈合，而兰索拉唑治疗组(30 mg/d)则为79.3%(P<0.01)；在治疗4周和8周时，伏诺拉生治疗组的糜烂性食管炎治愈率均高于兰索拉唑治疗组(4周时96.1%比90.9%，8周时98.9%比94.5%，P均<0.05)；此外，伏诺拉生对严重的糜烂性食管炎(洛杉矶分型C/D)的疗效优于兰索拉唑(8周时98.7%比87.5%，P<0.01)，并且起效更快(2周时88.0%比63.9%，4周时96.0%比80.6%，P均<0.05)；上述结果提示伏诺拉生对严重的糜烂性食管炎非常有效。在所有患者中，伏诺拉生在每个时间节点的疗效也均优于兰索拉唑(2周时90.7%比81.9%，4周时96.6%比92.5%，8周时99.0%比95.5%，P均<0.01)。长期随访结果显示，与兰索拉唑组相比，10 mg和20 mg伏诺拉生组均未发现肝脏毒性增加。该研究表明伏诺拉生治疗4周的黏膜愈合率与兰索拉唑治疗8周的黏膜愈合率相当，伏诺拉生可能可以缩短糜烂性食管炎的疗程。一项Ⅲ期临床试验显示，治疗24周时，与15 mg/d兰索拉唑组相比，10 mg/d伏诺拉生组和20 mg/d伏诺拉生组的糜烂性食管炎复发率均显著降低(5.1%比16.8%，P=0.000 2；2.0%比16.8%，P<0.000 1)，两组伏诺拉生组的糜烂性食管炎复发率差异无统计学意义(P=0.109 0)；在治愈的糜烂性食管炎患者中，15 mg/d兰索拉唑组、10 mg/d伏诺拉生组和20 mg/d伏诺拉生组分别有11.4%、10.4%和10.3%患者发生与治疗相关的不良事件，3组的安全性相似[24]。Oshima等[25]的研究表明，20 mg/d伏诺拉生的疗效优于30 mg/d兰索拉唑，在糜烂性食管炎患者治疗的第1周内，伏诺拉生不仅能更快地缓解持续性烧心症状，还可改善睡眠质量，提示伏诺拉生可迅速降低胃酸度并改善胃烧灼感，且无不良事件发生。

此外，伏诺拉生用于对PPI耐药的RE也表现出较好的疗效，为了使RE的内镜治愈率达到100%，胃pH≥4的时间占比应>80%。伏诺拉生的Ⅰ期临床试验结果显示，在服用20 mg/d伏诺拉生的第7天，胃pH≥4的时间占比为83%，提示多数RE患者的食管黏膜糜烂可采用20 mg/d伏诺拉生达到内镜治愈。另有研究报道了对难治性RE患者采用20 mg/d伏诺拉生治疗4周的内镜治愈率约为90%[26]。由此可见，伏诺拉生对GERD患者的抑酸效果比传统PPI好，且多数患者仅需4周的疗程即可达到临床治愈，比传统PPI的疗程缩短了50%，可大幅提高患者的依从性和治愈率。

5 小结与展望

伏诺拉生作为新型 P-CAB的代表，具有独特的抑酸机制和良好的药代动力学特性，临床研究已证实其具有较好的抑酸效能和安全性，未来可能在临床上发挥不可替代的作用。传统PPI已被广泛应用数十年，相关不良事件已被报道，而伏诺拉生于2015年在日本首次上市，药物应用时间相对较短，故长期不良事件的报道较少。近年来，有研究报道长期应用伏诺拉生可能会比传统PPI更易引发肠道菌群失调，从而增高肠道感染的风险[27]，因此需避免此类不良事件的发生。除了对GERD有明显疗效外，伏诺拉生还可以对阿司匹林相关消化性溃疡起到预防复发的作用[28]。此外，伏诺拉生用于幽门螺杆菌根除的效果也优于传统PPI，其强大的抑酸效能更有利于幽门螺杆菌根除[29]。综上所述，伏诺拉生是一种抑酸能力较强，抑酸持续时间较长，不良反应较少的新型药物。其强大的抑酸效能使患者每日1次用药即可达到抑制胃酸分泌的效果，并且可缩短疗程，大幅提高患者的依从性和治愈率，有利于提高患者的生活质量。