“2020世界卫生组织结核病整合指南之预防性治疗”解读

杨松 韩梅 王乐乐 唐神结 严晓峰

1重庆市公共卫生医疗救治中心400036;2首都医科大学附属北京胸科医院101149杨松与韩梅对本文有同等贡献

潜伏结核感染 (latent tuberculosis infection,LTBI) 是 指 机 体 感 染 结 核 分 枝 杆 菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)并对体内的Mtb产生持续的免疫应答,但是没有活动性结核的临床症状的一种状态[1]。LTBI人群是一个庞大的潜在患者库,WHO 根据数学模型估计,2014年全世界总人口的23%,近17亿人感染Mtb,除极少数免疫低下人群感染Mtb 后会立即发病,5%～10%可能发病,绝大多数Mtb感染者会进入长期的潜伏感染状态[2]。针对LTBI人群开展结核病预防性治疗(tuberculosis preventive treatment,TPT)可使发病风险降低60%～90%[3],在短期内新疫苗研发难以实现突破的情况下,TPT 无疑是实现结核病消除的重要措施。

WHO 认为,LTBI的干预是实现终止结核病策略目标的关键和优先事项,对医务人员和具有LTBI风险者特别重要[4]。

WHO 于2015年发布 《LTBI管理指南》,号召通过扩大LTBI人群的预防性治疗来减少Mtb感染发生和传播,该指南建议在包括中国在内的113个中高收入以及结核病发病率低于100/10万的国家推广高危人群LTBI检测和预防性治疗。2018年,WHO 再次更新该指南,对不同国家和地区如何系统开展LTBI的程序化管理提出具体指导建议。2020 年3 月,WHO 发布 《结核病整合指南之预防性治疗指南》 (简称 “2020 TPT 指南”),提出18个TPT 有关的建议[5]。本文将对“2020 TPT 指南”进行解读,希望对广大的结核病防治工作者开展TPT 提供有益帮助。

1 “2020 TPT指南”出台的背景及更新的内容

该部分内容主要介绍了LTBI的概念、流行情况、发展演变、影响因素,以及TPT 的有效性、适用对象、规范性治疗干预包等。WHO 制定该指南的前提是基于特殊风险人群中结核感染发展为活动性结核病的可能性、LTBI的流行病学特征、结核病的卫生经济负担、干预的可行性和更广泛的公共卫生影响。“2020 TPT 指南”是在此前的TPT相关指南文件基础上编撰完成的,当前指南的部分内容来源于既往WHO 关于在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染人群、结核病患者的家庭密切接触者及其他高风险人群中开展LTBI管理的政策性文件,本版保留了2018年版指南里的绝大多数建议。

大多数LTBI没有活动性结核病的症状或体征,也没有传染性,通常在初次感染后的第一个5年内发病,是否发病主要取决于机体的免疫状态。由于目前尚无LTBI病原学诊断的 “金标准”,主要利用结核菌素皮肤试验 (tuberculin skin test,TST)或γ-干扰素释放试验 (interferon-gamma release assay,IGRA)检测Mtb抗原刺激产生的细胞免疫反应来判断LTBI状态,故LTBI的全球卫生经济负担尚不明确。TPT 预防活动性肺结核发生的有效性达到60%～90%,但TPT 的潜在获益需要结合药物相关的不良事件发生风险、成本以及尚未证实的公共卫生影响综合评价。故在普通人群中开展TPT 是不可取的。但TPT 对于可能发展为活动性肺结核的LTBI人群是利大于弊的。

“2020 TPT 指南”主要对LTBI检测策略、如何排除活动性结核病、哪些人应该接受TPT、TPT 方案选择等四方面提出建议。

指南提出TPT 规划管理概念,指出LTBI综合性干预措施是基于最低不良事件发生风险而采取的有效且安全的方案,TPT 规划管理包括对LTBI感染者的诊断以及对TPT 过程的监测和评价。

2020版指南主要明确3个问题: (1)针对具有活动性结核病风险的各年龄段人群,相对于其他TPT 方案,每日1次、连续4个月的利福平方案是否可以安全预防结核病发病;(2)针对具有活动性结核病风险的各年龄段人群,相对于其他TPT方案,每日1次、连续1个月的利福喷丁和异烟肼方案是否可以安全预防结核病;(3)对于孕/产妇,异烟 肼 预 防 性 治 疗 (isoniazid preventive treatment,IPT)方案与其他TPT 方案是否有相同的安全性。

2 “2020 TPT指南”的适用范围

2020指南关于TPT 规划管理的综合性推荐广泛适用于WHO 终止结核病策略的实施者。

2.1 TPT 适用人群 任何治疗都存在风险和成本,故TPT 应选择从中可能受益最大、最可能进展为活动性结核病的高风险人群。以下人群为优先推荐TPT 可适用人群。

2.1.1 HIV 感染的成人和青少年 HIV 感染的成人和青少年推荐接受TPT。这种治疗应该作为HIV 综合关怀服务包的一部分。对正在接受抗逆转录病毒治疗患者、孕妇和既往因结核病而接受过抗结核治疗的患者,无论这些患者免疫抑制程度如何,即使无法获取LTBI 检测,也应给予TPT(强推荐,证据级别高)。

2.1.2 HIV 感染的婴儿和儿童 对于与结核病患者密切接触的年龄＜12 个月、受HIV 感染的婴儿,建议给予TPT (强推荐,证据级别中等)。

对于年龄≥12个月、受HIV 感染的儿童,如果这些儿童生活在结核病传播高风险环境中,无论他们是否与结核病患者密切接触过,建议给予TPT (强推荐,证据级别低)。

所有已成功完成活动性结核病治疗的HIV 感染儿童均可接受TPT (条件性推荐,证据级别低)。

2.1.3 肺结核患者的家庭密切接触者 与肺结核确诊患者有家庭密切接触,但未发现活动性结核病的年龄＜5岁的儿童,即使不能获得LTBI检测,也应该给予TPT (强推荐,证据级别高)。

与肺结核确诊患者有家庭密切接触,但未发现活动性结核病的年龄≥5岁的儿童,即使不能获得LTBI检测,也可给予TPT (条件性推荐,证据级别低)。

2.1.4 耐多药结核 (multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)患者的密切接触者 对于某些MDR-TB患者的密切接触者,经个体化风险评估,在具有合理的临床证据的前提下,可考虑给予TPT (条件性推荐,证据可信度非常低)。

2.1.5 其他风险人群 对于正在接受抗肿瘤坏死因子治疗、透析、准备接受器官移植或造血干细胞移植、矽肺患者,应给予LTBI的系统性检测和治疗(强推荐,证据可信度非常低)。

可考虑对囚犯、健康工作者、来自高结核病负担国家的移民、无家可归者及吸毒人员进行系统的LTBI检测和治疗 (条件性推荐,证据可信度非常低)。

不推荐对糖尿病患者、酗酒者、吸烟人群和低体质量人群进行系统LTBI检测和TPT,除非这些人群同时具有上述提及的风险情况 (条件性推荐,证据可信度非常低)。

2.2 TPT 不适用于活动性结核病 指南明确指出,如给予活动性结核病患者TPT,则会导致治疗延误和耐药性的出现,故开始TPT 之前,排除活动性结核病是LTBI治疗的重要步骤之一。对于WHO 优先推荐的TPT 可适用人群,建议采取下列措施排除活动性结核。

2.2.1 HIV 感染人群 对于HIV 感染的成人和青少年,应进行症状筛查,如这些人近期无咳嗽、发热、体质量下降或盗汗等任何症状,则不太可能患活动性结核病。同时,无论这些人是否进行了抗逆转录病毒治疗,都应给予TPT (强推荐,中等可信度证据)。

对于HIV 感染的成人和青少年,应根据症状进行结核病筛查,如近期出现咳嗽、发热、体质量减轻或盗汗等任何症状,提示可能有活动性结核病,应对其进行结核病和其他疾病的评估。如果排除了活动性结核病,则给予TPT (强推荐,中等可信度证据)。

可以为接受抗逆转录病毒治疗的HIV 感染者进行胸部影像学检查,同时对胸部影像学检测无异常的这些人进行TPT (条件性推荐,低可信度证据)。

对于最近出现低热、咳嗽或体质量减轻或者与结核病患者有接触史的HIV 感染婴儿和儿童,应进行结核病和导致上述症状的其他疾病的评估,如果根据诊断标准排除了结核病,则无论这些儿童什么年龄均应接受TPT (条件性推荐,低可信度证据)。

2.2.2 与肺结核患者有家庭接触的婴儿和年龄＜5岁的儿童 采取临床症状筛查来排除活动性结核是安全可行的。

2.2.3 与肺结核患者有家庭接触的年龄≥5岁的儿童和其他高风险人群 无任何结核病的症状,无异常胸部影像表现,与罹患活动性结核病者有家庭接触史,排除年龄≥5岁的非HIV 感染者后再进行TPT (条件性推荐,非常低的可信度)。

2.3 LTBI检测 TST 或IGRA 可用于LTBI检测(强推荐,证据可信度非常低)[6]。

2.4 TPT 方案的选择 无论是否感染HIV,推荐如下TPT 方案:每日1次异烟肼6个月或9个月方案,或每周1次异烟肼加利福喷丁3个月方案,或每日1次异烟肼加利福平3个月方案 (强推荐,中至高可信度);每日1次异烟肼加利福喷丁1个月方案,或每日1次利福平4个月方案(条件性推荐,中等可信度证据)。

在结核病高流行地区,对于LTBI检测结果不详或者LTBI检测为阳性以及不可能患活动性结核病的HIV 感染者,无论其是否已接受抗逆转录病毒治疗、免疫抑制程度如何、有无既往结核病治疗史或怀孕,只要他们生活在结核病高流行地区,均应接受每日1次异烟肼36个月方案。

MDR-TB的预防性治疗需要不同的方案,可使用一种氟喹诺酮类或者其他二线药物,一般为6个月左氧氟沙星每日治疗。

WHO 关于TPT 操作手册[1]中指出,TPT 主要分为两类:异烟肼单药治疗6～12个月,或利福霉素短期预防性治疗,假设感染菌株对这2种药物敏感。6个月是应用最广泛的治疗方案,并已成为成人和儿童、HIV 感染阳性和阴性者的标准TPT方案。已有的系统评价一致证明了IPT 预防Mtb感染者发展为活动性结核病的有效性。而6 个月IPT 的疗效与12个月无显著差异。最新随机对照试验系统评价结果也显示,与安慰剂组相比,接受6个月IPT 的结核病发病率显著降低。过去20年的临床试验证据表明,无论是否HIV 感染者,采用利福霉素为基础的短程TPT 方案,单一疗法或与异烟肼联合使用,都具有相似的效果。由于疗程短,不良事件发生率低,这些治疗方案具有更显著的依从性,使用利福霉素为基础的短程治疗方案治疗完成率至少高20%。此外,WHO 最近评估并推荐了几种以利福霉素为基础的短程治疗方案替代异烟肼治疗6个月的方案。

周围神经病变的发生率与异烟肼的用量密切相关。大剂量异烟肼长程治疗的不良反应之一是治疗期间因缺乏维生素B6而导致的周围神经病变。早期的研究报告表明,接受大剂量异烟肼 (16～24 mg·kg-1·d-1)治疗的患者中有很大比例 (＞40%)出现了周围神经病变症状,但在接受4～6 mg·kg-1·d-1治疗的患者中,仅有2%出现神经病变症状。因此,使用异烟肼方案时常规的吡哆醇(维生素B6)补充可能没有必要,其导致的吡哆醇缺乏不应成为实施TPT 的顾虑。但对于有周围神经病变风险的人群,如营养不良、慢性酒精依赖、HIV 感染、肾功能衰竭或糖尿病、怀孕或哺乳期,在给予含异烟肼方案时,应补充维生素B6。服用异烟肼的患者为预防神经病变应给予标准剂量10～25 mg/d的维生素B6。在其他服用推荐剂量异烟肼的患者中,很少发生周围神经病变,而且其发生很容易被察觉 (主要表现为四肢对称性麻木和刺痛),通常在停用异烟肼并给予大剂量维生素B6治疗(100～200 mg/d)后相关症状很快消失。

MDR-TB或异烟肼耐药患者的家庭接触者,其感染结核病的风险高于药物敏感的接触者,但2组接触者之间进展为结核病的风险并无差异。研究报告显示,TPT 可使MDR-TB 发病率降低约90%。WHO 建议MDR-TB 患者的接触者应在考虑暴露强度后实施TPT;确认患者来源及其耐药情况,以及应用IGRA 或TST 确定LTBI。这样可避免类似使用6个月氟喹诺酮类的潜在不良事件,并为最终发展为MDR-TB 的接触者保留选择氟喹诺酮类药品的机会。WHO 建议左氧氟沙星使用6个月(儿童接触者如果耐受,可与其他药物一起使用,如乙胺丁醇或乙硫异烟胺。但应随访2年,注意任何可提示结核病的体征和症状,并根据需要开始治疗)。对于利福平耐药患者的接触者,可与MDR-TB患者的接触者进行相似的治疗,但如果指示病例对异烟肼敏感,则可给予6 H/9H 方案。对于异烟肼耐药患者的接触者,几乎没有可选择的TPT 方案。急需开展MDR-TB预防治疗的随机对照试验,以补充完善证据基础。

3 监测和评估

指南指出,对儿童和HIV 感染人群的接触者的调查和TPT 是监测实施终止结核病策略十大指标之一,国家结核病和HIV 规划需每年将LTBI治疗进展向WHO 和联合国艾滋病规划署报告一次,TPT 规划管理应包括监测和评估体系,应开发合适的记录和报告工具,电子病历监测将有利于LTBI管理和个体关怀。大多数接受TPT 的人群是健康者,不良反应可能影响治疗的完成,因此应将药品相关的毒性降低到最小。用于TPT 方案的药品通常是安全和耐受性较好的,但是不良反应(无症状性血清肝酶浓度的升高,外周神经病变和肝毒性)与异烟肼、利福平和利福喷丁有关,大多数不良反应较小,且发生可能性小,应特别注意预防药物诱导的肝毒性。

接受TPT 的人群应该常规监测。医疗保健提供者每月访视接受治疗者,给他们解释疾病过程和治疗的原理,强调完成TPT 的重要性。同时告知他们在任何时候,如果出现食欲下降、呕吐、腹部不适、持续的疲劳或无力、黑尿、白便、黄疸、困倦或局促不安等症状,应立即访视医务人员。如果在症状发作时不能够得到咨询,则患者应立即终止治疗。

建议接受TPT 的人群尽可能接受肝功能检测。TPT 依从性的监测和确保预防性治疗的完成是有利于临床获益的。对于具有以下风险者:有肝病史、有害的酗酒、慢性肝病、HIV 感染、年龄＞35岁、孕妇或产后不久 (产后3个月),强烈推荐进行肝功能检测。对于基线结果异常者,需要进行合理的临床判断确保接受TPT 获益大于风险,并常规进行后期的随访。停药标准:利福平使用后出现转氨酶升高至正常上限值的5倍,或症状伴随转氨酶3倍的升高。目前尚无用于LTBI治疗的异烟肼或利福平与耐药产生之间存在显著相关的证据。尽管如此,在开始TPT 之前必须排除活动性结核病,并需要常规的随访以确保早期诊断接受TPT者进展为活动性结核病。国家在加快进行TPT 规划管理时应具备抗结核药物耐药国家监测系统。

对接受TPT 的MDR-TB人群进行不良事件的严密监测和治疗依从性监测是必要的[1]。不良反应的类型依赖于使用的药物,可以根据WHO 抗活动性结核病药物的安全性管理和监测方案进行不良事件的监测,当前特别需要MDR-TB 预防性治疗的有效性和安全性的证据。指南重申,基于合理的临床实践和国家指南,MDR-TB 预防性治疗暴露后,至少需要对活动性结核病进行持续2年以上的严密监测。也应考虑MDR-TB 预防性治疗药物与抗逆转录病毒药物、免疫抑制剂和其他药物之间的相互作用。

操作手册[1]指出,利福霉素和抗逆转录病毒药物具有相互作用。利福平是肝脏CYP50 (主要是3A 和2C亚家族)、P-糖蛋白和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A 的强诱导剂。利福喷丁可诱导CYP450,特别是CYP3A4、CYP2C8 和CYP2C9同工酶。利福平和利福喷丁作为诱导剂的强度相似,而利福平诱导能力较弱。因此,利福霉素可加速多种药物的代谢,包括一些抗逆转录病毒药物。因此,将这些抗逆转录病毒药物与利福霉素联合使用可能导致抗逆转录病毒药物生物利用度降低,并增加HIV 治疗失败或产生耐药的风险。其中受影响最大的抗逆转录病毒治疗包括所有的蛋白酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶链转移抑制剂(如杜鲁特韦)和CCR5拮抗剂(如马拉维诺)。一般情况下,接受抗逆转录病毒治疗的HIV 感染患者处方中含利福平和利福喷丁时应谨慎。这些药物不应用于HIV 感染患者含蛋白酶抑制剂或奈韦拉平的方案中。当利福平与依非韦伦同时使用时,不需要调整剂量;但杜鲁特韦与利福平同时使用时,成人需将剂量增加至50 mg,每日2次,与依非韦伦相比,患者对该剂量具有良好的耐受性,在病毒抑制和CD4 细胞计数恢复方面具有同等的疗效。3HP可用于接受以依非韦伦为基础的抗逆转录病毒治疗方案的患者,无需调整剂量。利福喷丁与拉替拉韦联合使用安全性高且患者耐受性好。

目前已知利福喷丁每周使用可减少杜鲁特韦的暴露量。在同时服用2种药物的成年人体内,杜鲁特韦的血药浓度仍然高于可抑制病毒的目标浓度。一项研究表明,减少杜鲁特韦浓度,即使是减少75%～80%,也有较高的病毒抑制率。因此,杜鲁特韦可以与利福喷丁一起使用。

已知异烟肼能抑制CYP450,因此异烟肼与通过CYP450进行生物转化的药物联合使用可减少药物消除,从而增加药物水平/暴露量。因此,与CYP450代谢相关的药物剂量可能需要调整,以便在治疗过程中保持最佳血药浓度。据报道,异烟肼可抑制下列药物的代谢:依非韦伦、抗惊厥药、苯二氮卓类、氟哌啶醇、酮康唑、茶碱和华法林。利福平和异烟肼的竞争作用对这些药物代谢的影响尚不清楚,但利福平的诱导作用更明显。

什么时候需要重复实施TPT? 操作手册[1]指出,到目前为止,还没有证据表明重复实施TPT的效果。因此, “2020年TPT 指南”并不特别建议重复TPT。然而,在结核病高发地区,建议HIV 感染患者使用异烟肼治疗36个月作为终身替代疗法。

TPT 是否可导致耐药? 操作手册[1]指出,TPT 未普及的其中一个原因是尚不明确其导致耐药传播的潜在风险。TPT 实际上有可能因为增加了MDR-TB最佳治疗方案的人数从而降低结核病的总体负担。多项研究证明TPT 治疗后不增加异烟肼和利福霉素耐药。

4 研究缺口

4.1 关于LTBI进展为活动性结核病的风险评估 关于不同风险结核感染人群进展为活动性结核病可能性的证据的获取将有助于决定TPT 的潜在益处和恰当的公共卫生干预的设计,尤其是针对原著居民和具有糖尿病、酗酒、吸烟、低体质量、激素治疗、风湿性疾病和癌症的人群尚缺乏强有力的临床试验证据。还有比如使用基因型测定研究结核病重新激活,评估TPT 对社会的负面影响,包括歧视、LTBI检测的可接受性和弊端目前都缺乏证据。

4.2 关于排除活动性结核病的最佳方法的研究 有关儿童和孕妇这方面的资料特别有限,需要更佳的证据制定最佳的接触者追踪、成本节约和可行性改善(如使用移动性胸部摄影)策略。

4.3 关于提高高风险人群的LTBI检测和诊断能力的研究 检测和诊断进展为活动性结核病的预测能力是当前需要紧急改善的,同时,评估各种风险人群的LTBI检测效能、评估再感染风险、了解如何优化现有检测策略 (如TST 和IGRA 的联合或序贯使用)都需要进一步探讨。

4.4 关于LTBI治疗方案的选择 有必要进一步研究某些风险人群(如吸毒者、酗酒和老人)接受TPT 的有效性和不良事件概率以进一步优化现行方案,寻找疗程更短、耐受性更好的TPT方案。＜2岁儿童使用利福喷丁的资料仍然有限,不同地区未感染HIV 的儿童和成人以及CD4 计数较低的HIV 感染者使用1HP的临床试验资料有限。药代动力学研究能够帮助建立13岁以下儿童使用利福喷丁的最佳每日剂量,含利福霉素方案和其他药物的相互作用,尤其对进行抗逆转录病毒治疗的儿童和成人。另外,还需要评估结核病流行地区包含长效注射剂的不同预防性治疗方案的保护作用持续时间,反复进行预防性治疗的有效性。

4.5 关于不良事件的监测 对于预防严重临床不良事件和风险人群的证据分层,需要采用前瞻性随机对照研究来判定常规进行肝功能监测是否有用。关于产妇和妊娠结局的方案数据,包括孩子出生后随访,可补充现有关于不同LTBI方案在妊娠期使用的安全性的理解。

4.6 关于TPT 与耐药相关性的研究 对TPT 中使用的药物进行耐药监测一直有需要。因为数据缺乏,特别需要考虑对含利福霉素方案的研究。Mtb流行株对异烟肼和/或利福霉素产生高水平耐药对预防性治疗作用的影响的研究也是有用的。

4.7 关于如何提高治疗的依从性和治疗完成率的研究 尚缺乏关于如何提高特定干预措施的依从性和治疗完成率的相关的研究证据,包括特别的风险人群研究,如何利用有限资源和卫生系统基础设施,将结核病预防治疗与艾滋病服务提供的差异化模式整合的问题,使用数字技术以提高依从性也是一个重要领域,需要进一步评估每周1次的异烟肼联合利福喷丁的3个月方案的自我管理的作用。

4.8 关于成本-效益的研究 虽然已有许多TPT的成本-效益研究,但是TPT 的广泛的异质性导致LTBI管理没有人群分层、没有针对不同方案或干预类型的成本-效益全面评估,使用来自不同资源设置的参数进行成本-效益分析可更有利于国家项目管理计划的推广。

4.9 与MDR-TB患者接触者的预防性治疗效果研究 迫切需要具有足够可信度的证据去更新补充耐多药/利福平耐药-结核病接触者的预防性治疗方案,也应进行成人和儿童以及HIV 感染风险者的临床试验,以优化MDR-TB 接触者的预防性治疗方案的药品组成、剂量和疗程。还应进行新药研究,评估在可操作的MDR-TB 接触人群的预防性治疗方案的安全性和有效性,进一步获取MDRTB患者接触者进展为活动性结核病的风险证据,将对理解预防性治疗获益具有重要意义。

4.10 关于规范化管理的研究 应该开展持久的流行病学研究,作为国家和地方制定针对性干预措施的基础,以明确不同地区LTBI的负担和风险人群,包括综合的以社区为基础的方法。

5 小结

本文主要对WHO “2020 TPT 指南”更新的内容、TPT 策略的意义、适用范围,针对当前结核病诊断检测技术,如何进行LTBI筛查,如何选择合适的TPT 方案,对接受TPT 的人群如何进行效果监测和评估,以及当前的研究缺口等方面内容进行了解读和总结。旨在通过本文的介绍,倡导在我国肺结核病高风险人群中开展LTBI检测并开展预防性治疗,促进实施结核病终结计划,进一步降低肺结核的发生发展。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突