H型高血压致心脑血管疾病相关机制的研究进展

黄成茜 综述 赵福坤 袁正强 审校

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.遵义医科大学第三附属医院临床药学部，贵州 遵义 563000；3.遵义医科大学第三附属医院心血管内科，贵州 遵义 563000)

近年来，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，心脑血管疾病已成为影响人类健康的主要疾病之一。高血压是致心脑血管疾病的主要危险因素之一，在心脑血管疾病的发生、发展中占主导地位。高同型半胱氨酸血症(HHcy)是指血浆中同型半胱氨酸(Hcy)浓度>10 μmol/L[1]，2016年《H型高血压诊断与治疗专家共识》将伴有HHcy的原发性高血压定义为H型高血压[2]。调查数据[2-3]表明，我国H型高血压人数占比已达80.3%，并仍然保持持续增长状态。同时HHcy与高血压是脑卒中、冠心病等心脑血管疾病的独立危险因素，且存在协同作用，其所致的心脑血管疾病发生率居高不下，严重危害人民健康，对社会及家庭经济造成巨大负担。因此，探究H型高血压致心脑血管疾病相关机制十分重要，现就此进行综述，以便早期进行有效干预，为及时预防心脑血管事件的发生提供临床依据。

1 高血压与心脑血管疾病

高血压是一种严重危害人类健康的慢性疾病，《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[4]定义高血压为在未使用降压药物的情况下，诊室收缩压≥140 mmHg和 (或) 舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.1333 kPa)。一项最新调查数据[5]显示，高血压总体患病率呈逐年升高趋势，2012～2015年约有27.9%的人群患有高血压，约41.3%的人群存在患高血压的高危因素。高血压是目前所公认的心脑血管疾病重要危险因素之一，血压水平与心脑血管疾病有着直接、独立、连续的正相关关系[4]。我国高血压人群中最主要的心脑血管事件是脑卒中，每年以8.3%速率增长，其发病率仍显著高于冠心病。其他心脑血管事件包括心肌梗死、心力衰竭、脑小血管疾病等[6]。

2 Hcy的代谢

Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸转化过程中代谢生成的一种含有巯基的毒性氨基酸[7]。Hcy主要有3条代谢途径[7-8]：一是由N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶提供甲基，在甲硫氨酸合成酶的作用下甲基化生产甲硫氨酸；二是在胱硫醚β合成酶的催化下与丝氨酸缩合形成胱硫醚；三是在Hcy水解酶作用下逆转活性重新合成Hcy。叶酸、维生素B6、维生素B12等也参与此过程。当任何原因引起上述代谢途径障碍时，均可导致血浆Hcy不同程度升高。

3 HHcy致心脑血管疾病的可能机制

研究[9]证实，HHcy是心脑血管疾病的独立危险因素、是动脉粥样硬化及斑块形成的加重因素，Hcy水平与心脑血管疾病的发病风险呈正相关关系。Hcy可引起血管内皮损伤、炎症反应、平滑肌增殖、脂质代谢异常，凝血功能障碍等，继而触发血管重构、顺应性降低及舒缩功能障碍致动脉粥样硬化，增加脑卒中、冠心病等心脑血管疾病风险。

3.1HHcy与内皮损伤 血管内皮由单层动态细胞构成，通过各种刺激产生血管活性物质，维持血管壁张力并调节血液流向全身各组织，血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动环节和早期敏感指标[10]。当血浆中Hcy升高后可在血管内皮细胞中过量堆积，对内皮细胞产生损伤。研究[10]表明，Hcy可通过氧化应激反应诱导活性氧类(ROS)自由基生成增多，然后进一步通过相关氧化还原信号通路改变内皮细胞分子结构，导致内皮结构及功能受损。A.Pinna等[11]发现，Hcy可促进内皮细胞合成内皮素，通过氧化应激反应，抑制一氧化氮(NO)合成并促进其降解、使其生物活性受抑制、内皮素与NO比例失调，进而使血管舒缩反应异常，内皮功能障碍及血管痉挛。另外，Hcy可增强内皮细胞基质金属蛋白酶-9的表达活性，引起胶原蛋白合成增加，血管弹性蛋白与胶原蛋白比例失衡，破坏血管弹性，导致血管重构。

3.2HHcy与促炎反应 炎症反应在动脉粥样硬化形成过程中起重要作用，炎症介质的表达水平与动脉粥样硬化相关性疾病的发生风险呈正相关关系，且在H型高血压患者中更为明显。S.Pushpakumar等[12]认为，HHcy能使ROS增加，促进内皮细胞及组织发生氧化应激反应：正常情况下，核转录因子κB(NF-κB)以非活性形式存在于胞浆中，但Hcy和ROS能使NF-κB被激活，而其蛋白抑制剂IκBα被磷酸化降解，激活的NF-κB转移到细胞核中进一步激活靶基因，增加细胞间粘附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、血管粘附分子-1和E-选择素的表达，促进炎症介质与内皮相互作用，导致动脉粥样硬化。L.Cao等[13]研究发现，Hcy能增加超敏C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、细胞因子-8等炎性介质的表达，参与局部和全身炎症反应，损伤血管内皮细胞，使血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱，血管阻力增加，从而加重动脉血管损伤，增加心脑血管疾病发生率。

3.3HHcy与平滑肌增殖 正常情况下，血管平滑肌细胞并不增殖，为血管提供稳定性与收缩力，但当血浆中Hcy浓度超过正常水平时，平滑肌细胞就会被诱导增殖。D.Zhang等[14]研究发现，HHcy可促进内皮细胞中血小板衍生生长因子DNA脱甲基化，诱导血管平滑肌细胞增殖与迁移。马剑平等[15]发现，Hcy能增加平滑肌细胞中自由基的生成、加快钙离子内流与聚集、激活蛋白激酶C和(或)丝裂素活化蛋白激酶，使平滑肌细胞内原癌基因mRNA水平显著提高，刺激血管平滑肌细胞增殖、组织结构纤维化及血管收缩重构。此外，Hcy升高能诱导平滑肌细胞中基质金属酶的释放，加快胶原纤维合成及弹力纤维溶解，改变血管中纤维成分的固定比例，进而促进血管平滑肌细胞增殖与分化，导致动脉管腔弹性减退、僵硬度增加及顺应性下降，加速动脉粥样硬化形成[16]。

3.4HHcy与脂质代谢异常 脂质代谢异常是动脉粥样硬化形成中的独立危险因素，Hcy升高后可进一步加重脂质代谢异常。Hcy含有巯基，易发生自身氧化，生成超氧化物、过氧化氢等多种强氧化物，导致机体氧化还原反应失衡，启动脂质过氧化链式反应损伤单核细胞，加速单核细胞中低密度脂蛋白 (LDL) 氧化为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，促进单核细胞转化为巨噬细胞后吞噬大量ox-LDL，最终形成泡沫细胞[17]。P.Jin等[18]研究发现，Hcy能通过抑制由肝X受体α基因介导的三磷酸腺苷结合盒转运子A1/G1依赖性胆固醇外流，促进巨噬细胞中脂质堆积，加快动脉粥样硬化发生。Hcy可增强花生四烯酸从血小板中的释放，导致脂质在内皮壁上沉积，降低动脉弹性、加速动脉粥样硬化形成。

3.5HHcy与凝血功能障碍 在正常血液中，凝血与抗凝、纤维蛋白形成与纤溶维持动态平衡，保证体内血液的畅通，但血浆Hcy升高后可直接激活凝血因子XⅡ、V、X，导致凝血功能紊乱，使血小板粘附性增加，易于聚集，促进动脉粥样硬化性血栓形成[19]。有研究[20]表明，Hcy可抑制血小板的L-精氨酸/一氧化氮途径，减少NO生成，导致花生四烯酸代谢改变，前列环素生成减少，诱导黏附分子表达增加，使组织纤溶酶原激活物合成受抑制，促进血小板聚集、抑制纤溶系统，破坏机体凝血与纤溶的平衡。P. Jin等[18]研究表明，Hcy可增加血小板衍生生长因子、血栓素A2的合成，造成血液黏稠度增加，使血小板发生黏附、聚集后被激活，发生释放反应和黏集反应，加速动脉粥样硬化性血栓形成。

4 HHcy高血压的协同作用

HHcy和高血压均是心脑血管疾病的独立危险因素，均可导致血管内皮受损、平滑肌增生等病理生理改变，其协同作用大大增加了心血管疾病的发生风险[21]。同时高浓度的Hcy可抑制内源性硫化氢合成，激活血管紧张素II受体，诱导血压升高，且随着血压水平升高，Hcy也会升高，形成恶性循环[22]。一项大样本流行病学调查[23]显示，H型高血压患者发生心脑血管事件是普通高血压患者的5倍，是正常人群的25～30倍。D.S.Wald等[24]通过Meta分析发现，高血压伴HHcy时脑卒中的发病风险将增加87%，血浆中Hcy每升高5 μmol/L，并发脑卒中的风险将增加59%左右，Hcy每降低3 μmol/L，并发脑卒中的风险将减少24%左右。

5 H型高血压的治疗

H型高血压治疗的根本目的是控制血压和Hcy水平的同时降低并发心脑血管事件总危险度。临床试验证实[25]，长期规律口服马来酸依那普利叶酸片(依叶)，能在有效控制血压并降低Hcy水平，是全球第一个批准用于治疗H型高血压的药物。中国一项研究[3]发现服用依叶能降低脑卒中21%的相对风险发生率。然而，另一项研究[26]发现，在给予依那普利基础上单独或复合予以不同剂量叶酸、维生素B6、维生素B12，不能有效降低患者急性心肌梗死、全因死亡及和严重不良事件的发生率，对脑卒中的预防作用也尚未确定。因此，尽管大量临床试验研究已证明依叶能有效控制血压和降低Hcy水平，但其长期疗效以及能否延缓动脉粥样硬化进程，能否有效降低心脑血管事件风险仍有待进一步证实。

6 小结与展望

综上所述，我国原发性高血压人群中约3/4为H型高血压，显著增加了心脑血管疾病的发病风险，心脑血管疾病是目前世界上死亡与致残最主要的原因，也是我国重大的公共卫生问题；因此，防治H型高血压刻不容缓；虽已有大量研究阐明了HHcy致心脑血管疾病可能的病理生理机制及治疗措施，但仍需进一步的探究与完善，以便尽可能的为临床治疗H型高血压及预防心脑血管事件提供更加充足的依据。