胃肝样腺癌17 例临床病理特征及预后分析

侍新宇，陈国梁，姚慧慧，施 波，顾 闻，周晓俊，周国强，何宋兵

（1.苏州大学附属第一医院普外科，江苏 苏州 215006；2.苏州大学医学部，江苏 苏州 215123；3.江苏省常熟市第二人民医院胃肠外科，江苏 常熟 215500）

胃肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach, HAS）作为胃癌中一种罕见亚型，国内发病率为0.36%[1]，由于较强的侵袭性，尤其是肝转移潜能可导致的预后不良，近年来受到越来越多的关注[2-3]。HAS是一种起源于胃黏膜的特殊类型腺癌，同时具有腺癌和肝细胞癌样分化特征，易发生淋巴结转移及肝转移，脉管癌栓多见，复发转移率高，预后极差。目前，HAS进展的具体病因机制尚不完全清楚，以往的报告侧重于HAS的临床病理特征，而对其治疗结果及预后情况的报道相对较少。本研究对我单位17 例手术切除并经病理确诊的HAS临床资料进行回顾性分析，根据对该组患者的临床资料、病理特点、治疗结果和预后情况的研究，以增进对HAS的认识，从而为该病的诊断及预后判断提供依据。

1 临床资料

回顾性分析苏州大学附属第一医院2012年9月—2020年6月收治的17 例手术切除并经病理检查证实的HAS临床资料，收集分析其临床资料、病理特点、治疗结果和预后情况。

1.1 临床特征 17 例HAS患者中，男14 例（82.4%），女3 例（17.6%），年龄52～81 岁，平均(67.9±8.1)岁。患者临床表现多样，无明显特异性，有14 例（82.3%）因腹部疼痛不适为首发临床症状就诊，2 例（11.8%）因黑便为首发临床症状就诊，其余临床症状包括胸闷、进食障碍等。13 例术前行血清甲胎蛋白（AFP）定量检测，其中10 例血清AFP水平明显升高（＞13.40 μg/L）（76.9%），其中2 例AFP高于仪器可测上限。12 例术前行CA125水平检测，其中血清CA125水平明显升高者（＞35 U/mL）有5 例（41.7%）。14 例术前行CEA水平检测，其中血清CEA水平明显升高者（＞5 μg/L）有6 例（42.9%）。

1.2 诊断与鉴别诊断 HAS的诊断较为困难，因影像学与内镜表现缺乏特异性，体检的CT或胃镜发现多诊断为普通胃癌。临床实践中往往因内镜活检病理发现或入院后查肿瘤标志物发现AFP异常升高而考虑诊断为HAS，因此诊断有一定的延迟性。同时HAS应注重与产AFP胃癌的区分，AFP染色阳性即可判断为产AFP胃癌，但HAS需要在镜下发现肝细胞癌样分化的肿瘤区域方可确诊，因此术前活检病理和术后常规病理是HAS诊断的金标准。本组病例中2例患者的AFP超出仪器所能测量的上限，而原发性肝癌极少发现AFP如此显著的升高，也为HAS的鉴别诊断提供了一定的帮助。

1.3 治疗选择 1 例患者确诊后采用CS方案（顺铂＋替吉奥），规律化疗5 次后再行根治性手术，其余16 例HAS患者确诊后均直接行手术治疗。该组患者中13 例行D2胃癌根治术（近端、远端及全胃切除），2 例患者怀疑肝转移，分别行胃癌根治术＋肝部分切除术和胃癌根治术＋肝部分切除术＋脾切除术，2 例患者怀疑累及脾脏，行胃癌根治术＋脾切除术。

1.4 病理表现 HAS肿瘤原发部位多为胃窦部，以溃疡型多见。原发灶与转移灶镜下均可见肝细胞癌样低分化区域，细胞呈多形性，团块样分布广泛，有丰富的嗜酸性胞质，部分癌细胞胞质透亮，核仁大而明显，核圆或不规则。同时可见胃腺癌样分化区域，呈乳头状及管状，两种肿瘤区域彼此交汇，相互迁移，形成HAS镜下特有的病理表现。肿瘤大多为低分化型（82.4%），其余3 例为中或中低分化腺癌，无高分化腺癌。肿瘤多侵及全层，2 例甚至侵及浆膜层外的脂肪组织及神经。肿瘤多有坏死，6 例HAS脉管内可见癌栓。肿瘤最大直径≥5 cm者12 例（70.6%），平均最大直径为(6.2±1.7)cm，多可见淋巴结侵犯（70.6%），1 例仅行组织学检测，其余4 例手术清扫淋巴结病理未发现转移，依据TNM分期，Ⅲ-Ⅳ期的中晚期HAS占多数（52.9%），17 例患者中，共有Ⅰ期1 例，Ⅱ期7例，Ⅲ期7 例，Ⅳ期2 例。17 例患者中，2 例存在术前肝转移，1 例出现术前脾转移。

1.5 免疫组化 17 例HAS患者中，16 例行AFP免疫组化染色，15 例（93.8%）AFP阳性（阳性、强阳性或局灶阳性），其中2 例血清AFP水平小于13.40 μg/L，占血清AFP阴性患者的66.7%（2/3）。CEA染色42.9%（6/14）患者阳性，集中于腺癌样分化区域。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（Glypican-3）可一定程度上帮助诊断，阳性率为83.3%（5/6）；Hepa-Ⅰ染色50.0%（4/8）为阳性。Ki-67阳性率100%（16/16），其中14 例阳性区＞50%（87.5%）。HER-2阳性率仅16.7%（2/12）。特异的免疫组化指标，神经来源标志物Syn阳性率35.7%（5/14），细胞角蛋白CK7染色4 例阳性（4/10），CK18染色4例阳性（4/4）。

1.6 随访及预后 HAS接受根治性手术后，多数患者仅采取对症治疗，每3 个月至门诊常规复查。6 例患者术后接受了靶向药物化疗，其中5 例完成了化疗周期，1 例患者仅住院紫杉醇化疗2 次。化疗方案分别为FOLFOX方案、SOX方案、XELOX方案、TE方案、PTX联合S-1方案。患者整体预后欠佳，截至目前共随访1～99 个月（中位时间为15 个月），共6 例患者死亡；9 例仍存活，2 例失访，最长存活时间超过99 个月，4 例患者在术后1 年内死亡，1 年存活率为71.4%（10/14），3 年存活率为33.3%（3/9）。1 例患者于术后10 个月出现肝转移，1 例患者于术后11 个月出现腹膜转移，2 例患者均未行术后靶向药物化疗。肝转移患者确诊转移后行肝部分切除术，仍存活。腹膜转移患者于确诊转移后1 个月内死亡。其余5 例死亡病例也均未行术后规律靶向药物治疗。而采用术后规律化疗的5例患者尽管方案有所差异，但均未出现术后的复发及转移，生存情况尚良好。其中采用FOLFOX方案的74 岁老年男性患者，超过99 个月未出现复发及转移，生活质量可，生存期远远高于以往HAS文献报道，较为少见。

2 讨论

HAS是一种特殊类型胃癌，在胃恶性肿瘤中所占比例非常低，在所有胃腺癌病例中所占比例为0.3%～1%[4]。目前对HAS的发生发展机制尚未完全清楚，有学者认为因为胃和肝在胚胎发育过程中都起源于内胚层的原始前肠，故这两个器官在组织学和胚胎学上密切相关[5]。因此，可能在肿瘤的发展过程中，一些原代胃癌细胞异常分化为肝细胞，肝细胞发育成HAS并产生AFP，充分反映了肿瘤生长的异质性。

HAS临床特征缺乏特异性，本研究该组患者的临床表现也是类似，腹部不适为最主要的表现，其余可有包括胸闷、进食障碍、黑便等消化不良的表现，有些患者甚至可能无任何不适，因体检发现肝脏占位或AFP水平异常而就诊。患者人群以老年男性为主，男女比例4.7:1，各年龄段的男性占病人总数的82.4%，年龄52～81 岁，平均(67.9±8.1)岁，与先前的报道相似[2]。既往文献报道绝大多数患者都会出现血清AFP的升高，本组病例中10 例患者血清AFP水平明显升高，其中2 例患者血清AFP水平已经超出了仪器所能测量的上限，考虑到患者均无病毒性肝炎与肝硬化病史，如此之高的AFP水平较为少见，区别于原发性肝癌，因而术前诊断为HAS的可能性增高。但在近年国内一些报道中，临床上多数术后诊断为HAS的患者中，术前血清AFP阳性水平依然偏低[6]。本组病例中血清AFP阴性的3 例患者术后的免疫组化证实2 例AFP染色阳性（2/3），如结合血清与组织学染色的结果，AFP阳性占88.2%（15/17），与先前的报道相仿。考虑到AFP升高或染色阳性不仅可以见于HAS及产AFP胃癌，且目前已在卵巢、肾盂、乳头、肺、胰腺等多个器官部位的肝样腺癌组织中监测到AFP的阳性，而肠化生的胃黏膜也可以发生类似胚胎黏膜生成AFP的情况，因此AFP对于诊断HAS的地位近年来逐渐下降。本组病例中血清CEA阳性占比42.9%，血清CA125阳性占41.7%，较血清AFP阳性率更低，特异性也更弱，但在临床实践中血清CEA与AFP联合检测作为辅助鉴别诊断的指标仍有一定意义。

常规的影像学与内镜检查往往只能发现胃部肿物，无特异性表现，不足以确诊HAS。而且HAS起病隐匿，甚至可能以肝脏占位及AFP升高而容易误诊为肝细胞癌（HCC）。血清检测中AFP的升高与多种疾病相关联，对于HAS的诊断与鉴别诊断，如果辅助诊断工具结果存疑或不够典型，不能仅仅依据AFP升高草率得出结论，而应审慎考虑继发性转移性肿瘤的可能[6]。术前活检病理相较而言对于HAS的确诊有一定的意义，但早先的报道认为阳性率偏低。这可能是因为内窥镜活检钳夹住的组织薄而浅，而肝样分化的区域仅占癌组织的一小部分，多位于肿瘤的深层，容易遗漏。一些新技术，如液体活组织检查，可能会提高诊断的阳性率[7]。因此，在临床实践中，大多数患者确诊需要依靠标本切除后的病理和免疫组织化学结果。WHO当前的定义，只要镜下存在典型的特征性的肝细胞癌样分化的组织区域，就可以判定为HAS，而不用考虑其在肿瘤质量中占比的多少或是否生成AFP。

病理结果与文献报道的结论相似，HAS多见于胃窦和胃体，少见于贲门和胃底[8]，在本组病例中，发生于胃窦与胃体的比例为64.7%，绝大多数呈低分化（82.3%），且瘤体偏大，最大直径5 cm以上者占70.6%。浸润溃疡型是最常见的肿瘤类型，占所有病例的64.7%。侵袭性较强，HAS的血管侵犯、肝转移和淋巴结转移的比例明显高于低分化胃腺癌和原发性肝癌。43.8%～100%的病例在初次诊断HAS时即已发现肝脏和淋巴结的转移[9]，本组病例占比为70.6%（12/17），与预期相符。除了组织学的特征性表现，免疫组化染色也可辅助诊断。最近有研究指出，Glypican-3在HAS中的表达明显增强，染色具有更强的特异性，可以帮助鉴别诊断。本组病例中Glypican-3阳性率为83.3%（5/6），特异性较高。Hepa-Ⅰ染色多见于HCC，其阳性可进一步确认HAS的发生[10]，本组病例阳性率为50%（4/8），与之前的研究结果相似。Ki-67染色阳性率100%，＞50%的有14 例，占87.5%，表明肿瘤的恶性程度很高，侵袭转移能力较强。而HER-2的阳性率相比较其他报道则偏低，仅16.7%（2/12）。Syn、细胞角蛋白CK-7和CK18则具备一定的敏感性，在免疫组化中可作为参考指标。

HAS的治疗以手术为主，辅以化疗和其他综合治疗手段。尽管因为HAS恶性度较高，淋巴结和周围器官转移较早，进展很快，但积极的根治性手术依然是首选治疗选择。但如果出现肝转移或门静脉癌栓，则应评估患者的手术意愿和肝功能储备以审慎考虑手术的风险。总体上研究认为，根治性手术可以延长患者生存时间，且手术的质量和切除是否完整彻底将影响患者的预后[11]。有报道认为，术后应给予或继续进行化疗等综合治疗，药物选择往往兼顾胃癌和肝癌的生物学特性，但尚未形成统一标准，且化疗能否改善预后目前也缺乏相应的研究。本组病例仅6 例手术前采用了化疗，5 例行规律化疗者均未出现复发或转移，其中采用FOLFOX方案的74 岁老年男性患者，超过99 个月未出现复发及转移，生活质量可，生存期远远高于以往HAS文献报道。奥沙利铂联合卡培他滨可作为主要化疗方案[12]。虽然化疗效果有限，以往报道的有效率仅为15.4%～53.8%，但治疗期间无法进行根治性手术的患者仍应接受氟尿嘧啶、奥沙利铂等化疗方案的治疗。术前新辅助化疗降期对HAS预后的确切影响目前尚无相关报道。本组病例中1 例患者确诊后采用CS方案（顺铂＋替吉奥），规律化疗5 次后肿瘤最大直径从6 cm缩小至4 cm，血清AFP从212.01 μg/L下降至125 μg/L。对于术前新辅助治疗的效用和意义尚待多样本临床研究及数据统计分析。

HAS患者预后较差，文献报道其平均生存期为10～18 个月，1、3、5 年生存率分别为30%～37.5%、7%～13%、8.3%～9%[2]。研究指出，术前血清AFP水平升高500 ng/mL以上可能导致总体存活率下降[13]。且在无转移灶的前提下，术后AFP水平应逐渐下降至正常值，因而血清AFP水平对预测HAS的预后有重要意义，可用于监测HAS的复发和转移。此外手术切除是否达到R0切除也会对预后产生直接影响[11]。本组病例随访结束时生存期1～99 个月，中位15 个月，共6 例患者死亡，9例仍存活，2 例失访，最长存活时间超过99 个月，4 例患者在术后1 年内死亡，1 年存活率为71.4%（10/14），3 年存活率为33.3%（3/9），均高于以往报道。而本组病例术前AFP水平高低对患者的生存期影响差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能因为本组患者都进行了手术治疗，且部分患者术后接受了化疗，没有剔除选择偏倚与混杂偏倚以及未知偏倚的影响。生存率的提高也可能是得益于我们对这种疾病有了更多的了解，可以更早期地开展检查和治疗，以及患者更积极的医疗咨询意愿和更好的术后化疗依从性。

综上所述，HAS是一种特殊类型的胃癌，主要临床症状为腹痛、腹胀、黑便等上消化道症状，缺乏特异性。多见于中老年男性患者，血清AFP升高是HAS患者的一个特征性表现及诊断依据之一。组织病理学是HAS主要的诊断依据，HAS的发生部位以胃窦部和胃体多见，以溃疡浸润型为主，术后病理多为低分化腺癌，部分组织呈肝细胞癌样分化。HAS的治疗以手术为主，术后辅之以化疗和其他综合治疗手段。相较于胃腺癌，HAS的恶性程度更高，具有显著的侵袭转移性，早期容易发生局部浸润、腹膜及肝脏等远处转移，诊断时多属于中晚期，故其预后极差，5 年生存率及中位生存时间明显短于胃腺癌患者，临床工作中应加深了解并给予积极应对。