PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的临床应用进展

许 嘉，许 健

（浙江中医药大学医学技术学院，浙江 杭州 310053）

肿瘤免疫治疗在进行杀伤和抑制肿瘤细胞时是通过提高身体的抗肿瘤方面的免疫功能来完成的，但是随着肿瘤免疫治疗的深入研究，相比传统的肿瘤免疫治疗模式，各种介导肿瘤发展发生的信号通路更加被关注，程序性死亡受体-1/程序性死亡分子配体-1（PD-1/PD-L1）就是其中的通路之一[1]。程序性死亡受体-1（PD-1）是在凋亡的T细胞杂交瘤中获得的，其属于一种重要的免疫抑制分子，其可与肿瘤细胞中高度表达的程序性死亡分子配体-1（PD-L1）结合，使PD-1信号通路被持续激活，可抑制T细胞功能，进而导致免疫功能无法攻击肿瘤细胞，PD-1/PD-L1抑制剂可以促使T细胞恢复活性，对多种肿瘤疗效显著[2]。因此PD-1/PD-L1抑制剂对肿瘤的免疫治疗至关重要，现综述如下。

1 PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用机制和研究近况

1.1 作用机制 T细胞在人体中有着“人体卫士”之称，可以对体内的肿瘤细胞进行识别并对其进行攻击达到杀死肿瘤细胞的目的。但是肿瘤细胞可以识别T细胞上的PD-1蛋白，并与之结合，给T细胞提供抑制性的信号，诱导T细胞进行凋亡并抑制T细胞的增殖和活化，使越来越多的T细胞被肿瘤细胞俘获失去活性，人体的免疫力随之也越来越差，其是致使肿瘤患者的自身免疫力低于正常人的原因，若不进行及时治疗会导致病情快速发展，威胁患者生命[3]。当T细胞表面的PD-1受体与PD-1抑制剂结合或者肿瘤细胞表面的PD-L1被PD-L1抑制剂结合，这样原本通过PD-1/PD-L1的结合方式会被打破，因此被肿瘤细胞俘获的T细胞就会重新发挥其能力，从而开始识别并杀伤肿瘤细胞，起到对肿瘤治疗的作用[4]。

1.2 研究情况 根据PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的作用机制可以将其分为两大类，一类是与T细胞表面受体PD-1结合的PD-1抑制剂，另一类是与肿瘤PD-L1受体结合的PD-L1抑制剂；第1类有匹利珠单抗（pidilizumab）、AMP-224、派姆单抗（pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab）等；第2类有MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A等[5]。其中pembrolizumab和nivolumab是美国食品药品监督管理局（FDA）目前批准使用的PD-1抑制剂，另外有许多PD-1抑制剂仍在临床试验阶段。Pembrolizumab被FDA批准用于治疗无法进行切除或治疗晚期且对其他药物没有效果的黑色素瘤。有临床试验资料表明，pembrolizumab在对非小细胞肺癌患者治疗时，其不良反应往往患者能够接受，且晚期患者对pembrolizumab的耐受较好，高级不良事件发生率较低，目前对于非小细胞肺癌的治疗，pembrolizumab是首个被FDA批准的免疫治疗药物，除此之外还在研究用于30多种肿瘤的治疗[6]。Nivolumab也是PD-1的抑制剂之一，是被研发用于三线或二线药物。目前FDA也批准nivolumab作为二线药物用于治疗鳞状细胞肺癌。有文献报道，通过评定PD-L1是否表达来评估pembrolizumab和nivolumab的治疗效果，结果十分相近[7]。目前nivolumab已经上市，在日本被用于黑色素瘤的治疗，而在美国则把非小细胞肺癌作为其申请上市的适应证，除此之外，肾细胞癌这一适应证还处于临床试验阶段。其他的抑制剂，如MSB0010718C作为PD-L1抑制剂是一种完全人源化的抗体，有研究表明其适应证有胃癌和卵巢癌，而且MSB0010718C最近还在进行试验研究，用于多种实体瘤的治疗，例如Merkel细胞癌和非小细胞肺癌[8]。MPDL3280A作为PD-L1抑制剂用于非小细胞肺癌的治疗，有研究表明其具有高达23%的缓解率，而且对于乳腺癌的治疗中也表现出了良好的治疗效果[9]。相关文献报道，MEDI4736对于非小细胞肺癌这一适应证的研究处于Ⅲ期临床，对于黑色素瘤的适应证则处于Ⅰ期临床，且其对于PD-L1阴性和阳性患者分别有5%和39%的缓解率[10]。

2 PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用

2.1 在非小细胞肺癌中的临床应用 非小细胞肺癌一直以来被误认为成是一种非免疫相关的肿瘤，但在相关文献报道中pembrolizumab和nivolumab在非小细胞肺癌的治疗已经表现出良好的临床效果，其中pembrolizumab对于非小细胞肺癌有着21%的总缓解率，其对于非小细胞肺癌的PD-L1阴性患者有着9%～13%的缓解率，对于非小细胞肺癌PD-L1阳性患者有着19%～23%的缓解率，也就是说对于非小细胞肺癌中有PD-L1表达的肿瘤，pembrolizumab对其更加敏感有着良好的缓解率，对于没有PD-L1表达的非小细胞肺癌的患者虽然有所缓解，但不如前者的效果明显[11]。nivolumab同样也是被批准用于非小细胞肺癌的治疗药物，有文献报道将nivolumab和多西他赛用于二线治疗进展性鳞状非小细胞肺癌的比较试验，结果多西他赛组总生存期（OS）中位值为6.0个月，而nivolumab组的OS中位值为9.2个月，因此nivolumab对于进展性鳞状非小细胞肺癌的治疗效果明显优于多西他赛；而且在针对治疗安全性方面nivolumab也要好于多西他赛，研究数据结果显示nivolumab对于阳性表达PD-L1的肿瘤细胞与阴性表达细胞治疗效果对比无明显差异性，因此与肿瘤的PD-L1的表达性无明显相关性[12]。在一些PD-L1抑制剂中，也有对非小细胞肺癌有着良好缓解效果的药物，其中MEDI4736对于非小细胞肺癌患者有着23%的总缓解率，在Ⅰ期临床中其对于PD-L1阴性和阳性的患者分别有着5%和39%的缓解率，所以MEDI4736在对于非小细胞肺癌患者的治疗中，对于PD-L1阳性表达的肿瘤细胞更加敏感，对于患者的缓解率更高，对于PD-L1阴性表达的患者缓解率较低[13]。除此之外，在文献报道的试验中，将287例非小细胞肺癌患者作为研究对象，结果表明高表达PD-L1的非小细胞肺癌患者中MPDL3280A的总缓解率要明显优于多烯紫杉醇，患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）分别为：8.9个月和3.7个月，37%和12%，因此对于阳性表达PD-L1非小细胞肺癌患者MPDL3280A的疗效更好[14]。

2.2 在黑色素瘤中的临床应用 对于黑色素瘤的临床治疗已经取得了很大的进展，至今已经有大量文献报道出有效的治疗药物。已经报道的临床试验数据表明，达卡巴嗪和nivolumab的年生存率为42%和72%，总缓解率为14%和40%。nivolumab最早用于黑色素瘤晚期患者，于2014年7月首先于日本被批准；同年12月，FDA也批准nivolumab用于黑色素瘤晚期患者[15]。2014年黑色素瘤美国临床肿瘤协会(ASCO)会议，有多组临床试验表明，pembrolizumab对于黑色素瘤患者能够显著性提高PFS，比一般化疗药物治疗效果要好[16]。一组新的研究试验表明，将pembrolizumab对173例黑色素瘤患者进行临床试验，结果发现其中有24%的患者体内的肿瘤已经变小，且其作用维持了1.4～8.5个月[17]。说明pembrolizumab对于黑色素瘤患者具有一定的临床治疗效果。

2.3 在前列腺癌中的临床应用 对于前列腺癌，目前临床试验较少，有文献报道在临床Ⅰ期中，对17名患者采用nivolumab进行治疗，但结果并没有明显的缓解，很有可能是前列腺癌浸润性淋巴细胞难以被激活，且同时与前列腺癌组织中PD-L1表达相对缺乏有关。对于前列腺癌的临床试验需要更深的研究和探究。

2.4 在头颈部肿瘤中的临床应用 其中一项针对230例头颈部鳞状细胞癌的临床试验，对患者采用pembrolizumab进行治疗，3周后18.2%的患者获得ORR，发生药物不良反应的患者有47%。另外，还有一项临床试验研究，将筛选的132名头颈癌患者作为实验对象，采用pembrolizumab进行治疗，其中57%的患者的肿瘤出现缩小，说明pembrolizumab确实对于头颈癌的治疗有效，但更深的临床试验还在进行中[18]。

2.5 在乳腺癌中的临床应用 对于乳腺癌的治疗已经被指出MPDL3280A具有一定的治疗效果，尤其是对三阴性乳腺癌晚期患者来说，有研究针对54例转移性癌症患者，对其进行MPDL3280A注射治疗，每3周注射1次，结果显示，筛选出21例疗效可评估的患者，其中有19%的总有效率，2例完全缓解，2例部分缓解，其中在停药后具有持续缓解效果的患者有3例；且54例患者对MPDL3280A无严重不良相关反应，耐受性较好[19]。MPDL3280A对研究对象乳腺肿瘤有一定的缩小，但也有病灶出现在其他部位，但是新老乳腺肿瘤对MPDL3280A均有良好的响应。

2.6 在肝癌中的临床应用 对于肝癌的治疗，已经有临床文献报道nivolumab对进展期肝癌具有良好的治疗效果，针对42例肝癌患者采用nivolumab进行临床试验，其中肿瘤得到缓解的患者有8例，有4例并且持续缓解时间长达12个月，62%的患者总生存率达1年[20]。

3 小结与展望

目前，免疫治疗仍然是医生和患者经常讨论的热门话题，是除了放疗、化疗、传统手术外治疗肿瘤的重要疗法。传统的化疗作为一种抗肿瘤细胞增殖的治疗，主要手段是通过杀伤生长活跃的组织细胞，但是由于选择性较差的原因，在杀灭肿瘤的同时也会杀伤正常人体细胞。相较言之免疫治疗是通过利用自身免疫功能，通过提高自身的免疫反应阈值，来杀伤肿瘤细胞，PD-1/PD-L1免疫疗法就是其中一种重要的手段，通过增加患者的免疫活性，对肿瘤细胞进行杀伤。目前为止，已经发现PD-1/PD-L1免疫疗法对非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、肝癌等癌症具有良好的临床效果。通过PD-1/PD-L1抑制剂对癌症的治疗可以减轻了放疗、化疗和传统手术带来的巨大不良反应，但是如何处理好免疫治疗带来的免疫不良反应仍然是一个重要的话题。因此对于未来的PD-1/PD-L1抑制剂治疗更多癌症需要探索，也需要对免疫不良反应这一话题展开更深的研究。