地中海贫血的影像学研究进展

刘心怡 莫潼 曾洪武*

地中海贫血（thalassemia,TM）又称珠蛋白生成障碍性贫血，是一种遗传基因缺陷导致珠蛋白肽链合成障碍的常染色体隐性遗传溶血性贫血。全球约1.5%的人群携带β-TM 基因[1]，我国南方地区β-TM发病率可高达2%[2]。目前TM 已成为严峻的世界公共卫生问题，严重影响全人类人口素质。尽管基因检测是确诊TM 的金标准[3]，而影像检查更有利于设计TM 的治疗方案及评估预后。近年来，关于TM 的临床及影像学研究已取得巨大进展，从X 线、CT 及常规MRI 形态学研究已进展到MRI 功能分析层面。鉴于目前国内关于TM 综合影像学的报道甚少，为进一步加深临床对TM 病人状况的全面了解，帮助TM 病人获得最佳预后，现对TM 影像学研究进展予以综述。

1 分型及临床特点

TM 的发病机制为α/β 珠蛋白基因缺失或突变而导致珠蛋白链缺如或不足，造成遗传性溶血性贫血，从而引起无效造血。以往常依据突变的珠蛋白基因类型对TM 进行分类，分为α、β、δ 及δβ 4 种不同亚型，但目前针对临床治疗及预后需求，更倾向于根据是否需要定期输血对TM 进行分类，具体分为输血依赖型地中海贫血（transfusion-dependent thalassemia,TDT）和非输血依赖型地中海贫血（nontransfusion-dependent thalassemia,NTDT）。我国广东省地中海贫血防治协会提出，NTDT 是指TM 病人不需要依靠持续输血维持生命，仅在感染或手术等特殊情况下偶尔输血，主要包括中间型β-TM、中间型α-TM 和β-TM 复合Hb E（Hb E/β-TM）3 种[4]。NTDT 病人临床症状较TDT 病人轻，未经筛查时往往不易被发现，容易延误诊疗，同时NTDT 病人亦容易出现TM 相关并发症[5]，因此更应提高对该分类中各型TM 的认知。

TM 的临床特点为疾病早期病人无贫血症状或有轻度贫血，而重型TM 病人临床表现主要为出生3 个月后贫血进行性加重以及肝脾进行性增大。TM在影像上的总体表现可分为骨骼改变与非骨骼改变，其中对重型病人的影像学监测或评估具有重要的临床价值。

2 骨骼系统的影像表现

TM 病理生理表现为代偿性骨髓造血性增生，Zhu 等[6]研究发现，88.2%的TM 病人有骨骼改变，具体表现为骨髓腔增宽，骨皮质变薄，松质骨吸收等。X 线、CT 及常规MRI 等多种影像方法均有助于全面评估TM 病人骨骼改变情况，而各个部位骨骼改变又各有特点。

2.1 颅面骨 典型的“地中海贫血”面容为头大，眼间距增宽，鼻梁塌陷，颧骨突起。TM 病人板障增宽，颅骨增厚，而颅骨外板被骨髓组织侵蚀变薄[6]。上述表现在X 线及CT 上显示为垂直于内板呈放射状排列的骨针（即增粗的骨小梁）；MRI 可显示增宽的板障，T2WI 信号降低。利用X 线、CT 及常规MRI 可早期发现被检者是否存在板障增宽，从而早期警惕相关血液学疾病。

2.2 四肢骨及肋骨 TM 病人四肢长骨通常表现为骨质疏松，骨皮质变薄，在红骨髓向黄骨髓进行生理性转换过程中，肱骨及股骨仍存在少量造血性红骨髓，故TM 病人此处骨质疏松最为明显。接受输血或铁螯合剂祛铁治疗后的TM 病人仍可见骨质疏松；而TM 病人的掌骨、跖骨和指(趾)骨等短管状骨常可见骨髓腔增宽，呈“子弹头”或方形改变。此外，TM 病人骨髓中的红细胞异常增生，使MRI 上的T1弛豫时间延长，因此在T1WI 上呈均匀低信号，而T2WI 上红黄骨髓信号强度相似，故呈等信号。值得注意的是，Imtiaz 等[7]回顾性总结分析156 名儿童骨龄特点，结果发现，TM 病童的骨龄比实际年龄延迟约2 岁；重型TM 病童体格生长发育受限，骨龄延迟，考虑为骨密度普遍减低及贫血造成的营养不良所致。

综上，TM 病人四肢骨及肋骨改变的影像表现具有特异性，结合CT 和MRI 分别观察其骨质密度及骨髓成分变化有助于临床进一步评估TM 病人输血疗效。

2.3 脊柱 TM 病人椎体CT 表现常呈粗网格状或栅栏状，骨小梁稀疏、增粗，部分椎体可变扁，后缘呈“子弹头”样并向后压迫脊髓，相邻椎间孔未见明显增宽。另外，MRI 检查时，TM 病人椎体T1WI 和T2WI 信号减低。王等[8]研究认为，由于TM 病人红骨髓增生活跃，取代原黄骨髓，导致椎体红骨髓比例升高；而到TM 后期病人进行输血治疗后，骨髓铁沉积亦可导致椎体在T1WI 和T2WI 上呈广泛低信号[9]。

总之，目前影像检查在TM 骨骼改变方面应用较为成熟，X 线、CT 及常规MRI 各有优势，当影像诊断医师在X 线、CT 中发现病人颅骨板障、肋骨增宽或者在MRI 中发现骨髓逆转信号时，应警惕TM并提示临床尽早进一步行血液学及基因排查。

3 非骨骼系统的影像表现

TM 髓外造血、多脏器铁沉积以及继发的认知功能受损等非骨骼系统改变均会严重影响TM 病人预后及生活质量，一直是各学科研究的热点。

3.1 髓外造血 TM 可引起代偿性骨髓造血增加，但当骨髓造血功能低下，不足以满足正常造血功能时，髓外组织会进行生理代偿性造血，称为髓外造血。髓外造血组织不断增生进而形成髓外造血性假瘤（extramedullary hematopoietic pseudotumors,EHP）。EHP 主要发生于肝、脾等部位，偶尔出现在淋巴结，也可发生于纵隔旁、胸壁下、腹膜后及脊柱旁[10]，即全身红骨髓存在的部位均可形成EHP[9]。Lawson 骨髓溢出论[11]提示，EHP 形成的原因主要是增生的骨髓组织穿过侵蚀变薄的骨皮质而溢出到皮质之外。另有研究者[12]归纳总结了其他关于EHP 形成的理论，包括重新定向分化理论、骨髓刺激理论以及过滤理论等。

一些研究[10,12]显示，EHP 可表现为多发大小不等分叶状或类圆形软组织肿块，边缘光滑且边界清晰，增强CT 呈轻到中度强化，增强MRI 明显均匀强化，其中椎旁EHP 常双侧多发，多聚集于T7～T10水平；另外，活动期与非活动期表现不同，活动期时CT 一般呈等密度，MR T1WI 呈低信号，T2WI 呈高信号；而非活动期时如伴铁沉积，CT 呈高密度而T1WI和T2WI 呈低信号；当非活动期脂肪变性时，CT 上呈低密度，T1WI 和T2WI 呈高信号。CT 检查容易发现EHP，在慢性病程中更为明显，但影像上易误诊为血管瘤、神经纤维瘤或中央型肺癌等，因此需要了解EHP 的影像特征，包括肿块的多灶性及节段性分布、邻近骨质改变等，密切结合病人临床特征及血液学检查，最终做出准确的影像诊断[12]。

3.2 铁沉积 TM 病人铁沉积由多种因素造成，首先贫血可促进胃肠道铁吸收；其次，病人机体反复溶血或接受输血治疗也会造成体内铁水平增高，加之人体缺乏有效的排铁途径，机体内的铁容易沉积于肝实质或网织内皮系统内[3]，铁沉积已成为肝细胞癌的危险因素之一[13]。除肝脏外，铁超负荷也容易出现在重型TM 病人的心脏中[14]，其中男性病人更易出现心脏并发症[15]，铁沉积所致的心力衰竭更是TM 死亡率升高的主要原因[10]。

血清铁蛋白（serum ferritin，SF）可以反映肝脏及垂体铁沉积水平[16-17]，但对于心脏，血清铁蛋白和肝铁浓度的预测作用并不可靠[18]。目前评估TM 铁沉积水平的金标准是穿刺活检，但其为有创性检查，且取样不均匀容易造成偏差，故未能广泛应用于临床。相比较而言，基于MRI 的影像学方法具有无创性及可重复性，在临床上较为常用，目前国内外TM铁沉积影像研究热点也主要集中于MRI 定量分析。铁离子的超顺磁性使MRI 梯度回波序列上的T2*值缩短，因此在MRI 检查时可通过测量R2*值准确显示心脏、肝脏、胰腺、内分泌腺及肾脏中的铁沉积水平[10,19-20]，定量反映体内脏器铁过载情况，在临床中应用广泛。

扩散加权成像（DWI）基于组织微观结构的水分子运动，通过测量表观扩散系数（ADC）值检测出TM 病人肝脏铁沉积的变化。与常规使用的T2*技术不同，测量ADC 值不需要病人在行梯度回波序列检查期间反复屏气，因而比传统测量方法更快速便捷，也具有较高的敏感性和特异性。但是，肝硬化也会使ADC 值减低，因此在测量合并肝硬化的TM 病人肝脏铁沉积时，DWI 可能不是最佳选择[21]。

磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging,SWI）基于T2* 加权序列，利用组织间磁敏感差异造成相位信息差异，从而区分不同组织（例如钙和铁）[22]。在SWI 相位图中可以显示机体脑铁含量的细微改变，尤其在基底节、垂体及脉络丛区更为敏感。有研究[23]表明SWI 在TM 病人脑部铁沉积检测方面较T2*技术更具敏感性，有利于早期预测TM 预后情况，原因在于SWI 能排除年龄和病程长短因素的影响，比T2*测量结果更具优越性，但SWI 难以区分枕角钙化与脑铁沉积。此外，基于SWI 的定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping,QSM），可更精准地对脑铁沉积进行无创定量分析[24-25]，但目前关于TM 的QSM 研究尚少，因此SWI 及QSM 在TM脑铁沉积测量中的应用价值还有待深入探究。

在研究TM 多器官铁沉积方面，目前应用最广泛、成熟的技术仍然是T2*定量技术[26]。采用DWI或SWI 也可测量铁沉积，2 种方法各有其优越性与局限性[21,23]，临床上需根据病人病情综合考虑，选择最佳的检测方法。

3.3 继发脑认知功能受损 经心理学分析发现，TM 病童存在一定的认知功能障碍及严重的社会心理问题，这可能与长期缺氧、骨髓膨大、铁沉积或去铁胺神经毒性有关；但也有研究者[27]认为与缺氧或铁沉积等因素无关，而与长时间的住院周期与异常心理状态相关。以往有关TM 的研究大部分通过神经电生理检测或临床心理量表分析得出结论，缺乏更加客观直接的医学证据。近年来随着MRI 新技术的发展，一些研究者利用磁共振波谱成像（MRS）、QSM 以及静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）分析重型β-TM 病人认知相关的脑代谢及功能改变。

MRS 利用化学位移原理，在形态学改变之前可更早发现组织生化代谢改变，克服了传统MRI 无法描述细胞生化成分的缺点，从而更准确地评价脑损伤程度[28]。Elalfy 等[29]通过MRS 成像发现重型β-TM病人韦氏量表得分低与N-乙酰天门冬氨酸与肌酸之比（NAA/Cr）存在相关性；同时通过神经生理学进行佐证，表明TM 病人认知障碍与大脑代谢改变具有高度相关性。有研究者[30]采用QSM 技术发现海马铁沉积可能成为预测轻度认知障碍病人记忆功能损害的影像学标志，但Manara 等[31]研究表明，β-TM病人海马铁沉积与对照组相比无显著性差异，提示TM 认知功能障碍主要原因可能不是铁代谢异常。

rs-fMRI 反映了静息状态下大脑神经细胞自发活动的组织模式，与任务态fMRI 相比，具有可重复性，信息来源稳定，包含更多分析内容且操作更为方便。默认模式网络（default mode network,DMN）是近年来rs-fMRI 功能连接研究中的一大热点，该网络包括内侧前额叶皮质、后扣带回皮质、颞顶交界处以及内外侧颞叶皮质等，通过研究这些默认网络，可以从更深层次了解人类大脑对认知的控制以及信息调节[32]。在一项rs-fMRI 研究[33]中发现，重型β-TM 病人脑区DMN 激活与连接均较健康对照组明显减弱，以后扣带回为著，可提示认知低下的相关神经机制，为重型β-TM 病人在注意力、记忆力及视觉空间技能方面受损提供有力证据。

认知功能障碍降低了重型TM 病人的长期生活质量，但目前针对TM 病人认知层面的影像学应用仍然不多，而fMRI 是目前唯一研究活体脑功能的有效方法，因此将来还需要进一步结合多种MRI 方法对TM 病人脑结构、脑代谢及脑功能进行相关研究，以指导病人治疗并判断预后。

4 小结

常规X 线检查有助于显示TM 的骨骼改变，方便快捷，CT 检查还可清晰显示髓外造血情况，但两者提供的信息有限，而MRI 技术（包括T2*、DWI 和SWI）可以从多个角度敏感地检测TM 病人铁沉积水平，MRS 和fMRI 可从组织生化及大脑网络激活方面解释认知功能障碍的机制。因此，综合多种影像检查方法有利于TM 病情的全面诊断、治疗评估及随诊预后。随着未来影像技术的不断进展，如何利用更先进的影像技术来全面精确评估病人病情将是研究的重点。