心血管影像学在预防医学中的价值和发展前景

张龙江 周帆 卢光明*

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是全世界最常见的死亡原因。据世界卫生组织估计，全球每年死于冠心病的人数占死亡总人数的近1/3[1]。因此，冠心病的防治和研究已成为全球关注的重大公共卫生问题。特别值得指出的是，80%的心脏事件和中风是可以预防的，因此预防心血管病一直是医学界的主要目标之一[2]。目前，临床指南推荐一级预防采用风险评分评估人群未来发生心血管病的风险[3]。然而，传统的风险评分能否准确识别危险人群尚不明确，采取他汀类药物治疗的风险阈值也存在个体化差异，此外还存在成本效益、社会可接受性和疾病发生率等问题，因此风险评分在实际应用中仍受到很大的挑战。大量的临床证据显示心血管影像可以提供亚临床病变的直接证据，对于优化病人的危险分层非常有意义，同时可提高病人对预防性治疗措施的依从性，有利于改善病人的预后。因此，心血管影像检查使得心血管病的防控关口前移到临床疾病的早期阶段。近年来，心血管影像学在预防医学中的价值逐渐受到关注[4-6]。本文旨在明确心血管影像学对预防心血管病的意义，并着重论述冠状动脉CT 血管成像（coronary CT angiography，CCTA）在心血管疾病预防中的应用及其发展前景。

1 预防医学的几个基本概念

在预防医学中提倡三级预防，本文简要介绍三级预防的基本概念及CCTA 在三级预防中的潜在价值。传统的一级预防是指对导致缺血性事件的危险因素的干预。临床指南均推荐采用风险评分对人群未来发生心血管病的风险进行评估，当心血管病10 年死亡风险≥5%时，推荐生活方式干预；当心血管病死亡风险≥10%时，推荐药物治疗[3]。在一级预防中，临床症状和年龄是风险评分的主要预测因素，有症状人群和大多数中年人会被推荐进行预防性药物治疗，但多数冠心病病人在出现心肌梗死或心源性死亡之前并无其他临床症状，且绝大多数出现心血管事件的年轻人并未采取过风险评分进行一级预防[7-8]。最近的一项荟萃分析[9]纳入了41 项采用风险评分进行心血管病一级预防的研究，结果显示风险评分对于心血管事件的发生率几乎没有影响。这些都提示基于风险评分的一级预防还有很多需要改善之处。2019 年，美国心脏病学会和美国心脏协会（American College of Cardiology/American Hospital Association，ACC/AHA）心血管疾病预防指南推荐，对于心血管风险中等或不明确的无症状病人的一级预防，可以通过评估其冠状动脉钙化（coronary artery calcium，CAC）从而进行风险分层并确定合适的预防治疗方法，推荐级别为Ⅱa 级[10]。在这些指南中强调了心血管影像学在心血管病一级预防中的价值。

传统的二级预防是指针对可能导致缺血性事件的病变进行干预，需要通过机会性检查或系统性筛查手段发现病变，即所谓的早发现、早诊断、早治疗。二级预防的核心之一是选择合适的检查技术达到上述目标。在冠心病的二级预防中，CCTA 不仅可检出有血流动力学意义的冠状动脉狭窄，还可以早期发现亚临床冠状动脉斑块并评估其性质，从而将传统二级预防的关口明显前移至早期的亚临床斑块，起到早诊断早治疗的目的，这也是心血管影像学在心血管病预防中的核心价值所在。

三级预防是在疾病临床期为了减少疾病导致的继发危害而采取的措施，可以防止伤残，促进功能恢复，提高生命质量，降低病死率。CCTA 目前主要用于三级预防，用于狭窄检出、指导临床治疗决策和评估预后。

2 影像学在心血管病预防中的应用价值

2.1 CAC 积分的价值 CAC 是冠状动脉粥样硬化的重要指标，能够反映冠状动脉粥样硬化斑块的负荷。CAC 作为未来心血管事件的可靠预测因子[11]，可提供传统心血管风险因素之外的增量信息，常采用CAC 积分对其进行量化分析，目前最常用的为Agatston 积分。CAC 积分是目前心血管影像中证据最多的心血管影像危险因素，目前的指南将其推荐为一级预防的评估手段，能够对无症状的中度风险个体的心血管风险进行评估，指导预防性治疗措施的使用[10]。心血管病筛查的风险或收益（the risk or benefit in screening for cardiovascular diseases,ROBINSCA）研究[12]对比了CAC 积分与系统性冠状动脉风险评估（systematic coronary risk evaluation，SCORE）模型对无症状人群心血管疾病的筛查效能，结果显示CAC 积分显著降低了需要预防性治疗的病人比例，其中女性需要预防性治疗的比例从26.7%（1 604/6 009）降低至16.8%（1 043/6 223），相对降低了37.2%；而男性则从43.2%（2 666/6 176）降低至30.7%（2 068/6 727），相对降低了28.8%。CAC积分对应的严重程度与病人后续生活方式的改变密切相关，包括服药依从性、饮食调整、体质量管理、饮酒量控制和锻炼变化等[4]。早期检出亚临床动脉粥样硬化的无创成像研究（early identification of subclinical atherosclerosis by noninvasive imaging research，EISNER）试验[13]对比了接受CAC 积分筛查和未接受筛查病人的心血管风险因素管理情况，结果显示接受筛查的病人风险因素（血压、胆固醇水平和腹围）控制得更好，再次强调了心血管影像学结果对病人行为的影响。Arad 等[14]探究了CAC 评分（≥500）指导他汀类药物治疗对疾病的进展及病人预后的影响，结果显示CAC 的进程未受到影响，但5 年心血管事件的发生率有所改善。由于一级预防人群的心血管事件发生率很低，仍需要大规模的随机对照研究评估CAC 评分对病人长期预后的影响。

除了前瞻性心电门控心脏CT 平扫影像外，还可以通过非心电门控CT 平扫影像半定量评估CAC，通过机器学习方法获取定量的CAC 积分。Zeleznik 等[15]利用深度学习算法自动量化CAC 积分，结果显示其与手动测量结果的相关性（r=0.92）和一致性良好，并且可将计算时间缩短至2 s 内，该方法的可靠性也在肺癌筛查低剂量CT 影像、非心电门控胸部CT 平扫影像和心电门控心脏CT 平扫影像中得到了验证。最新的研究[16]进一步证实了基于深度学习算法的CAC 积分计算方法在不同的心脏和胸部CT 平扫影像中的普适性，为CAC 积分在预防医学的应用提供了更广阔的前景。

有研究者[17]认为CAC 具有稳定高危斑块的作用，在临床实践中发现他汀类药物治疗会导致CAC的进展。还有研究[18]提出CAC 对于心血管事件具有预测价值，主要是因为其与斑块总负荷密切相关或是因高危斑块的存在。CAC 积分本身无法提供关于总斑块负荷及斑块稳定性等信息，也不能真正识别冠心病的存在与否。单独评估时，CAC 的进展对未来的风险预测几乎没有影响[19]。因此，CAC 积分对高危人群的预测价值有限。

2.2 CCTA 的作用 尽管CAC 积分被认为在心血管病的一级预防中有价值，但CAC 积分并不能检测出那些非钙化的斑块，因此难以作为心血管病早期精准检出的手段。随着CCTA 技术和应用的迅速进展，CCTA 的价值得到了广泛的认同。CCTA 已被欧洲心脏病协会推荐为稳定性冠心病的一线检查技术[20]。近期研究者们也已经开始提倡将二级预防从传统的检出心血管事件提前为检出亚临床斑块[21]。CCTA 不仅可以早期检出亚临床病变，对病变特征进行分析，还能够预测斑块的形成和进展，有助于早期发现可能发生心血管疾病的人群，在心血管病的预防中有潜在的应用前景，有望成为心血管病二级预防的主流工具。

CCTA 作为二级预防主流手段的前提是其有足够的技术安全性，尤其是对辐射暴露的广泛关注。随着CT 设备及迭代重建技术的发展，近年低辐射剂量CCTA 临床常规应用成为可能，研究显示CCTA的有效辐射剂量可降低至0.2 mSv，为CCTA 作为心血管病预防手段奠定了技术基础[22]。FACTOR-64试验[23]评估了基于64 层CCTA 的系统性筛查与标准治疗是否能改善高危无症状糖尿病人的长期预后的价值，结果显示4 年随访期间CCTA 筛查组病人与非CCTA 筛查组相比，两者主要终点事件率（6.2%和7.6%，P=0.38）、复合次要MACE 终点（4.4%和3.8%，P=0.68）的差异均无统计学意义，但是该研究中2 组病人治疗方式的差异、小的样本量以及低的事件发生率在一定程度影响了研究结果，因此CCTA 在冠状动脉疾病筛查中的价值仍需要进一步证实。

CCTA 可以早期检出亚临床病变。多项研究[24-25]显示，CCTA 提示为阻塞性冠状动脉疾病的病人，其预后较非阻塞性冠状动脉疾病的病人差，所提供的危险分层可在临床信息的基础上将2/3 的病人重分类，CCTA 显示正常人群的无事件生存时间可达10年以上。

CCTA 可以早期识别易损斑块。目前公认的易损斑块的CT 特征包括低密度斑块、餐巾环征、正性重塑和点状钙化。Puchner 等[26]研究分析了急诊病人高危斑块特征与急性冠状动脉综合征之间的关系，该研究将高危斑块定义为出现上述任一种CT 特征的斑块，结果显示高危斑块特征可独立于狭窄程度以及临床风险因素评估预测急性冠状动脉综合征的发生。苏格兰心脏CT（SCOT-HEART）研究[27]的事后分析将低密度斑块和正性重构定义为高危斑块特征，结果显示具有高危斑块特征的病人出现心源性死亡或心肌梗死的风险是无高危斑块特征病人的3 倍，但其对心血管事件的预测价值并不独立于CAC 积分。斑块进展是亚临床斑块进展为心血管事件前的必经阶段，也是心血管影像学在预防医学中的意义所在。对于亚临床斑块病人，系列CCTA 随访常作为预防医学的有效手段，通过观察斑块进展从而调整药物使用，以达到减少未来不良心血管事件风险的目的[28]。

CCTA 除了能够提供冠状动脉狭窄以及斑块信息外，还可以结合高级计算流体力学方法获取一系列血流动力学指标，包括基于CCTA 的血流储备分数（CCTA derived flow fraction reserve, FFRCT）、管壁剪切应力、轴向斑块应力、斑块结构应力等，这些指标从流体力学角度诠释了斑块的发生与发展，有潜力作为一级预防的工具。最近Zhou 等[29]的研究证实，联合机器学习和FFRCT技术有助于预测心肌桥前端动脉粥样硬化斑块的形成,从而有可能在斑块出现前就确认高危个体，进而阻止心血管病的发生，为心血管影像学用于心血管病的一级预防提供了依据。基于系列随访CCTA 上测量的FFRCT和斑块进展也有助于预测未来的心血管事件；低的管壁剪切应力是促进斑块形成和进展的主要因素，管壁剪切应力高会导致斑块不稳定；轴向斑块应力与斑块的几何形态以及下游斑块的破裂存在关联；斑块结构应力的增加是导致高危斑块破裂的潜在原因[28，30-32]。随着计算方法的不断优化，FFRCT计算时间可降低至（11.0±2.8）min/例，并且可以实现多种血流动力学参数的同步标准化定量分析，为其广泛应用于临床奠定了基础[33]。

在CCTA 上通过冠状动脉周围脂肪信息的提取分析还有助于对冠心病发生发展的认识。冠状动脉周围脂肪是冠状动脉炎症的替代指标，其通过旁分泌参与动脉粥样硬化及血栓形成，同时冠状动脉血管壁的炎症反应也能影响冠状动脉周围脂肪的形成与分化。冠状动脉周围脂肪的主要测量指标为血管及斑块周围脂肪密度指数，即目标区域内脂肪组织的平均密度。Goeller 等[34]的研究显示，冠状动脉周围脂肪密度与斑块进展密切相关，且右冠状动脉近端周围脂肪密度可以预测非钙化性斑块和总斑块负荷，提示冠状动脉周围脂肪密度有助于检测疾病的进展及药物的疗效。Oikonomou 等[35]的研究证实，血管周围脂肪密度≥-70.1 HU 可预测全因死亡和心源性死亡，且优于传统风险因素，可显著提高对不良心血管事件的预测能力。

3 心血管影像学在预防医学研究的未来和展望

目前，CT 设备及技术的迅速发展及生物医学工程、机器学习、计算流体力学等学科的深入交叉融合，使心血管影像学从解剖学进入功能学时代。近些年来，心血管影像学在预防医学中的价值逐渐为人所关注[4-6]，同时大量的研究证据及其与预防医学的交叉融合也促使了预防心血管影像学这一概念的形成和研究内容的深入。未来预防心血管影像学发展方向主要包括：完善预防心血管影像学的内涵和外延；确立新的基于预防心血管影像学的二级预防体系，实现心血管病预防关口的前移，做到早期识别危险人群、提高亚临床疾病的检出率；加快人工智能在预防心血管影像中的创新应用和转化研究，开展心血管影像学在无症状人群心血管病筛查的研究；开展基于预防心血管影像学理念指导下的病人长期预后及卫生经济学效益的研究。

总之，随着近年心血管影像技术及临床研究证据的积累，对冠心病的发生、发展与转归有了更加深刻的认识，同时也促进了这些创新的心血管影像技术及其研究成果快速与疾病预防相结合，因此开展预防心血管影像学的创新研究，建立预防心血管影像学的临床转化应用体系，更好地促进对亚临床疾病风险因素的关注及人群生活方式的调整，从整体上改善人们的健康水平。