小肾癌转移的诊治研究进展

张海宝，朱国栋

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

肾癌(renal cell carcinoma，RCC)的发病率占成年人恶性肿瘤的2%～3%，是泌尿系统中死亡率最高的恶性肿瘤[1]，其发生发展具有明确的遗传学背景[2]。早期肾癌以手术治疗为主，靶向治疗、免疫治疗为转移性肾癌患者带来了突破性的疗效，也产生了巨大的经济负担。寻找早期诊断指标，将有助于形成针对不同患者的精准治疗方案。以肿块、疼痛、血尿为标志的经典“肾癌三联征”在临床上越来越少见，健康体检或影像学筛查提高了早期肾癌的检出率，其中偶然发现的小肾癌被认为恶性程度低、治愈率高。研究表明，小肾癌异质性明显，部分病例术后存在局部复发及远处转移等可能性[3]。目前该领域国内外基础和临床研究相对较少，明确的早期诊断比较困难，诊断标准和治疗原则尚不统一，多中心随机对照研究需要进一步丰富。本文就小肾癌转移的生物学特性、诊断及治疗研究进展进行综述，以期为小肾癌的诊治提供新的思路。

1 小肾癌的定义

小肾癌并不是一个标准化的名词，由于诊断技术的不同，对它的定义也有差别。WUNDERICH等[4]报告了260例肾癌尸检结果并得出结论，直径>2.0 cm及<2.0 cm的肿块在转移风险及生物学恶性程度上明显不同。然而，REMZI等[5]的病例报告认为直径3.0 cm是Fuhrman高级别(G3/G4)肿瘤侵袭性急剧变化的临界值；同时，PAHERNIK等[6]观察到肿瘤直径>3.0 cm时，肾癌患者的不良预后因素急剧增加。经过多年的泌尿外科临床实践，专家们普遍认为直径≤4 cm的肾恶性肿瘤称为小肾癌，且大多数患者无明显临床症状。

2 小肾癌的一般特点

小肾癌起病隐匿、体积小、生物学差异大、病理特征多样、预后不具有相似性[7]。直径<4 cm的肾肿瘤，约占肾癌发病率的8.7%～25.4%[8]。大多数小肾癌属于惰性肿瘤，癌细胞呈中、高分化，年平均生长速度约为0.13～0.80 cm[9]，临床转归较好，及早发现并治疗可以显著改善患者的预后。多数小肾癌呈球形生长，不断挤压正常的肾实质及增生的纤维结缔组织而形成假包膜，同时在肾实质与假包膜之间经过慢性机化形成炎性组织，大量淋巴细胞和浆细胞浸润，不仅是机体抵抗肿瘤组织生长与转移的一种保护机制[10]，也是行肾部分切除术中避免切缘阳性的病理解剖学标志。

3 小肾癌转移的生物学特征

3.1 肿瘤体积与小肾癌转移相关复发和转移是肾癌治疗的难点，发生同期或远期转移的小肾癌具有一定的生物学特性，充分把握小肾癌的转移潜能将对治疗及随访产生指导意义。小肾癌的体积在一定程度上影响疾病的进展和转归，但要结合临床资料区别对待。MILLER等[11]随访了245例肾肿瘤直径<2.5 cm的患者，5年生存率高达100%，且未见淋巴转移和全身转移。KLATTE等[12]发现单纯肿瘤大小不足以区分良性肾肿瘤和侵袭性小肾癌，也不能独立预测肾癌的转移概率，接近5%～7%的小肾癌患者在初次确诊的同时可出现转移，且5年肿瘤特异性死亡率与肾肿瘤大小呈非线性关系。LEE等[13]报告了1例诊断为直径3.0 cm的小肾癌，术前未见肾门淋巴结及肺部转移，血生化结果提示碱性磷酸酶轻度升高但未引起重视，术前未对患者行全身骨扫描检查，使骨转移情况被漏诊，虽然进行了根治性肾切除术及替西罗莫斯辅助靶向治疗，但患者最终因病情进展迅速而死亡。这提示我们，对小肾癌患者，仍有必要进行全面的检查评估、不能忽视可能存在的转移风险，从而拟定个体化治疗方案，提高患者的生存率，改善预后。

3.2 肿瘤分期、分级与小肾癌转移相关肿瘤的临床分期、病理分级亦被证实影响小肾癌的转移与进展。LUGHEZZANI等[14]认为，T1a及T1b期肾癌患者，在排除初次诊断时就已经合并转移的病例外，肿瘤体积大小是预测转移潜能的重要因素，肿瘤转移率随体积增大而线性升高，而T2期肾癌患者未发现此关联。这说明临床分期为T1期的小肾癌患者，随肿瘤体积的增大，其转移风险明显增加。另外，REMZI等[5]指出，Fuhrman G3/G4级肾癌，当瘤体直径超过3.0 cm后，侵袭性急剧升高且预后极度不良，提示Fuhrman高级别小肾癌患者疾病进展快，需要引起高度重视并积极施策以延长患者生存期。

3.3 肿瘤病理类型及病理学特点与小肾癌转移相关病理分型及病理学特点也是影响小肾癌同期或远期转移的因素之一。与其他病理类型的肾小管上皮细胞癌相比，透明细胞癌恶性程度高、癌分化较差、生长迅速，转移潜能更高[15]。同时，肾透明细胞癌可见原发病灶周围存在肿瘤卫星灶，可能与肾脏肿瘤血供丰富、循环肿瘤细胞微转移、遗传多克隆等因素有关[16]；其次，病理诊断为高度恶性的Ⅱ型乳头状细胞癌、嫌色细胞癌及集合管癌，在肿瘤体积很小时亦可发生远处转移[17]。研究认为，初诊时局部进展或同期转移的小肾癌称为“高危小肾癌”，可在同一病灶中检测到多种病理类型共存的现象，癌组织的异质性和生物侵袭性更高，术后需要长期密切随访。既往研究认为，血管和淋巴管侵犯是诸多肿瘤预后不良的共同标志，KUME等[18]对T1a与T1b肾癌患者进行多因素分析后发现，微血管侵犯是小肾癌转移的独立危险因素，需要密切随访。HALACHMI等[19]指出，广泛切除肾肿瘤周围脂肪囊能显著降低局部复发率，但是术前影像学检查难以发现肾周脂肪囊侵犯，其与肿瘤预后的关系存在一定争议，但并非肿瘤特异性生存的预后因素。

3.4 治疗策略与小肾癌患者转移相关此外，小肾癌的治疗策略对远期转移的发生概率而言也有一定影响，ABEL等[20]对小肾癌患者实施保留肾单位手术治疗，这些患者术后病理学检查结果提示为透明细胞型肾细胞癌伴肉瘤样分化合并坏死，其中部分患者术后并未接受辅助性分子靶向药物治疗，这些患者中的一部分人，远期发生了局部复发和远处转移。由此可见，对于病理结果提示恶性程度较高的“高危小肾癌”患者，在接受保留肾单位的手术以后，应建议患者常规接受辅助性靶向药物治疗，以降低术后复发及转移的风险。DUTCHER等[21]对已发生转移的小肾癌患者施行保留肾单位的手术，术后综合评估患者整体情况并合理应用舒尼替尼、索拉菲尼治疗转移性病灶，同时进行了密切而个体化的随访，明显改善了患者的预后。

4 小肾癌的诊治进展

4.1 影像学检查确诊小肾癌小肾癌体积小、临床表现不明显，早期诊断存在困难，影像学方法成为小肾癌诊断的首选，目前多采用超声、计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及肾动脉造影技术综合确诊[22]。超声是肾脏疾病重要的辅助检查手段，但主观操作影响较大，对于直径<1.0 cm的小肾癌可通过超声造影来提升诊断的灵敏度和特异度。薄层增强CT能够发现直径≤1.0 cm的大多数小肾癌，肿瘤呈一过性不均匀强化，密度可等于或略高于肾实质，肿块内可见低密度坏死区、零星出血点及钙化灶，但辨别肿瘤的良恶性及对周围组织是否存在浸润表现不佳。MRI能够对小肾癌进行准确地定位和诊断，可以克服CT在识别软组织和囊性病变方面的局限性。一般来讲，MRI平扫T1加权像肿瘤呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号，同时能清晰显示肿瘤假包膜、局部淋巴结及周围组织浸润情况。目前对小肾癌患者的诊断多采用CT检查，同时根据患者病情进展及经济状况联合其他手段。

4.2 生物标志物预测小肾癌转移当前尚未明确预测小肾癌侵袭性的生物标志物，针对此方面的基础研究取得了一定进展。循环miRNA存在于多种生物体液中，与细胞膜囊泡及相关蛋白结合而稳定存在，通过液体活检技术可捕获所有肿瘤亚克隆的遗传图谱来更好地反映肿瘤的异质性，可能被用作非侵袭性肿瘤的生物标志物[23]。MEO等[24]结合分子实验及生物信息学分析，证明T1a期肾癌患者尿液中的miR-328-3p不仅是透明细胞型肾癌的早期预后指标，同时还能区分进展期和非进展期肿瘤，并且在转录水平调控影响肾癌进展的关键分子，如CD44、ARHGEF2等，抑制肾癌转移相关的重要信号，包括MAPK通路、Wnt通路、VEGF通路等。我们期待，作为无创、廉价的液体活检技术能够在未来小肾癌诊断中筛选出更多精准的生物标志物，并根据患者的个体情况提供更准确的风险分层。

4.3 小肾癌的治疗进展根治性肾切除术(radical nephrectomy，RN)和保留肾单位肾切除术(nephron sparing surgery，NSS)是目前治疗肾癌的常见方式。多数临床研究认为接受RN与NSS术后，转移性小肾癌患者的5年生存率基本相同，且NSS术后患者的生活质量更高，对预防各种因素导致的对侧肾脏功能失代偿具有重要意义，直径4.0 cm以下的肿瘤适合NSS治疗[25]。同时肾周脂肪侵犯会影响小肾癌患者的预后，因此行NSS时应常规切除假包膜以及肿瘤表面的脂肪组织并送病理学活检以明确病理分级分期，控制局部复发。此外，直径>3.0 cm的小肾癌生长速度明显快于直径<3.0 cm的肿瘤，需尽快手术切除，不宜采取主动监测疗法[26]。对于已发生同期转移的“高危小肾癌”患者，除对原发灶行NSS并在术后辅助分子靶向治疗或新型免疫检查点抑制剂治疗外，要积极处理转移病灶，实施全病程的动态监测，以降低患者的肿瘤特异性死亡风险[27]。

5 结 语

小肾癌属于生长缓慢、恶性程度低、分化较好的惰性肿瘤，及早发现并积极干预能够显著改善患者的预后。发生同期或远期转移的小肾癌具有多种生物学特性，如肿瘤体积大、Fuhrman高级别肿瘤、高度恶性的病理分型、微血管和淋巴管侵犯等。以CT为代表的影像学检查是小肾癌诊断的首选方式，全面的术前排查是保证患者疾病转归与良好预后的先决条件。保留肾单位手术是小肾癌患者的首选治疗方式，对“高危小肾癌”患者要同步处理原发灶或/和转移灶，动态监测病情进展，并在术后辅助分子靶向治疗。新型肿瘤标志物的研究及液体活检技术为小肾癌的诊治梳理了更高层次的思路，随着这方面理论及技术的进一步发展，有望为小肾癌患者提供更精确的风险分层及个性化的治疗及随访方案。