皮肤屏障受损与相关性皮肤病的研究进展

2021-11-30番晓清

皮肤病与性病 2021年6期

番晓清，何黎

（昆明医科大学第一附属医院皮肤科，云南昆明 650032）

皮肤是人体最大的器官，具有屏障、体温调节、免疫等多种功能。其中皮肤屏障功能至关重要，对外可阻挡外界化学、物理、机械、生物等因素对皮肤的损伤，对内能防止水分及营养物质的丢失[1]。狭义的皮肤屏障指表皮渗透屏障，其与免疫屏障、微生态屏障和化学屏障等密切联系，共同构成了皮肤屏障的整体防御系统，当某一屏障功能异常时，会影响其他屏障功能[2]。经表皮水分流失（transepidermal water loss,TEWL）是评价表皮渗透屏障功能的重要指标。皮肤屏障受损参与了多种皮肤病的发生发展，对皮肤屏障受损与相关性皮肤病的进一步了解，有利于提高在皮肤病临床治疗中对皮肤屏障修复的重视度。

1 皮肤屏障的主要结构与功能

角质层的物理性屏障结构是皮肤屏障功能的基础，因其结构特点被形象地称为“砖墙结构”[3]，构成了皮肤的第一道防线。颗粒层的紧密连接（tight junction,TJ）将角质形成细胞密封在一起，构成了皮肤的第二道防线。

1.1 “砖墙结构”之“砖块” 角质形成细胞在从基底层向上移行的过程中细胞器和细胞核消失，最终形成扁平角质细胞，如同“砖块”般在角质层有序排列。角质细胞细胞膜间发生广泛交联形成不溶性坚韧外膜，即角质细胞角化包膜（cornified cell envelope,CE），由兜甲蛋白（ loricrin,LOR）、内披蛋白（ involucrin,INV）和丝聚蛋白（ filaggrin,FLG）、晚期角化包膜蛋白（latecornified envelope proteins,LCEs）等多种蛋白交联而成[4]。CE与细胞间脂质相互交错，提高了表皮渗透屏障的稳定性[5]。FLG还是天然保湿因子（ natural moistening factor,NMF）的重要来源[6]，有利于维持正常的角质层水合功能。

1.2 “砖墙结构”之“灰浆” 细胞间脂质类似砌墙所用的“灰浆”，主要由神经酰胺、游离脂肪酸与胆固醇按3∶1∶1的摩尔比例组成[7]，正常的细胞间脂质含量和比例对皮肤屏障功能至关重要[8]。其中，神经酰胺是细胞间脂质中最主要的成分，由长链鞘氨醇碱基和脂肪酸组成，神经酰胺长链对维持皮肤屏障正常功能是必要的[9]。板层小体位于表皮棘层上部和颗粒层，是产生细胞间脂质的重要场所[10]，其数量的减少或功能异常可导致角质层细胞间脂质含量减少、比例紊乱，从而使皮肤屏障功能受损[11]。

1.3 紧密连接紧密连接主要表达于表皮颗粒层角质形成细胞的侧壁,使外界抗原、微生物等不能通过皮肤进入人体，并可调节物质运输、表皮细胞增殖分化及板层小体脂质的极性分泌等[12]。Claudins是组成紧密连接结构最重要的蛋白家族，按发现的先后顺序命名为claudin-1～claudin-27，分别由基因CLDN1～CLDN27编码。Claudins对于紧密连接的完整性及表皮渗透屏障功能具有重要作用，敲除CLDN1可致小鼠出现严重的皮肤屏障受损[13]。

2 皮肤屏障受损相关性皮肤病

2.1 特应性皮炎特应性皮炎（atopic dermatitis,AD）患者的角化包膜、细胞间脂质、紧密连接均出现异常改变，导致皮肤屏障功能受损：Palmer等[14]发现导致编码丝聚蛋白（FLG）基因功能丧失的两个遗传变异R510X、2282del4是的主要诱因；Janssens等[15]发现AD患者角质层中神经酰胺、游离脂肪酸、酯化脂肪酸链长度缩短，导致细胞间脂质比例与结构紊乱；Claudin-1是紧密连接结构的重要蛋白，Bergmann等[16]的最新研究发现表皮中的claudin-1水平与紧密连接及整体皮肤屏障功能之间存在剂量依赖相关性，低于阈值的claudin-1水平可使皮肤屏障功能明显受损，并促进角质形成细胞中促炎细胞因子IL-1β的表达；另外，CLDN1的低表达与AD患者Th2免疫标志物、血清中IgEs、嗜酸性粒细胞的增多和对单纯疱疹病毒的易感性增加有关[17]，提示CLDN1参与了AD患者的皮肤屏障受损、免疫异常、炎症反应及对感染的易感性。AD患者皮肤屏障受损，使外界抗原易进入皮肤，被朗格汉斯细胞提呈至T淋巴细胞，促进T淋巴细胞向Th2表型的极化，并分泌IL-1、TNF-α等多种炎症介质，产生的炎症反应反过来又进一步加重了皮肤屏障的破坏[18、19]。

2.2 慢性光化性皮炎紫外线照射是慢性光化性皮炎（chronic actinic dermatitis,CAD）发病的重要环节。何黎团队的最新研究发现，紫外线诱导hsa-miR-31-3p上调与CAD严重程度有关，hsa-miR-31-3p可通过负调控CLDN1的表达影响紧密连接及角质形成细胞通透屏障功能，提示CAD发病与皮肤屏障受损密切相关[20]。紫外线诱发皮肤氧化应激和炎症等病理生理过程，生成了大量的氧自由基，造成CAD患者皮肤屏障的损伤[21]，而皮肤屏障受损又促进了CAD的炎症反应[22]。

2.3 银屑病尽管银屑病皮损处的角质层很厚，但其“砖墙结构”并不健全，皮肤屏障功能明显受损。Bergboer等[23]发现银屑病患者晚期角化包膜基因LEC3C和LEC3B的缺失影响了晚期角化包膜蛋白的表达，是银屑病发病的重要危险因素[24]。Kim等[25]的研究发现银屑病皮损中角化包膜的主要成分兜甲蛋白（ loricrin,LOR）的表达明显减少，而使用TNF-α拮抗剂可上调LOR表达水平，提示银屑病皮损中LOR降低可能与TNF-α过表达有关。除了上述因素导致的角化包膜结构不全，细胞间脂质含量下降及比例紊乱也促进了银屑病患者皮肤屏障功能的损伤。银屑病患者皮损区板层小体的数量较正常对照组减少，且分布紊乱，体积大小不等[26]，影响了细胞间脂质的正常产生；神经酰胺、游离脂肪酸含量较皮损周围皮肤降低，细胞间脂质成分紊乱[27、28]。银屑病患者皮损区claudin-1和claudin-7的表达水平明显降低[29]，且与IL-36γ的表达水平之间存在显著的负相关，提示IL-36γ可通过减少claudin-1和claudin-7的表达影响银屑病患者皮损区的紧密连接结构，导致皮肤屏障受损[30]。皮肤屏障受损使外界抗原物质易进入皮肤并引起炎症反应[31]，从而促进了银屑病的发病。

2.4 黄褐斑王银娟[32]发现黄褐斑患者皮损处丝聚蛋白、兜甲蛋白、内披蛋白等表达较正常人群降低，角化包膜结构不全，表皮渗透屏障功能受损。何黎团队的最新研究发现，表皮通透屏障的破坏可进一步通过P53/阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin,POMC）/TRP1信号通路促进紫外线诱导的色素增加，促进皮肤色素沉着[33]，从而参与黄褐斑的发病。

2.5 痤疮多项研究发现痤疮与皮肤屏障功能受损密切相关：痤疮患者角质层中神经酰胺含量下降，成分改变，导致角质细胞间双层脂质膜的缺陷[34]；痤疮患者毛囊中痤疮丙酸杆菌大量增殖，分泌金属蛋白酶、脂酶、趋化因子、卟啉等，启动免疫有关的炎症级联反应，产生自由基损伤毛囊上皮角质细胞，导致毛囊上皮屏障功能下降[35]；一些痤疮的治疗药物及方法（如异维A酸、化学换肤）的使用不当也造成了痤疮皮肤屏障功能进一步损伤[36]。Stalder等[37]发现中度痤疮患者比轻度痤疮患者TEWL值升高更明显，皮肤含水量更低，提示痤疮患者皮肤屏障的损伤程度与痤疮严重程度呈正相关。

2.6 皮肤鳞状细胞癌 Darido等[38]提出关键屏障基因的缺失导致屏障功能障碍，久而久之，可促进炎症驱动的表皮增生和癌变，提示在特定的遗传环境下皮肤屏障损伤可被认为是皮肤鳞状细胞癌（skin squamous cell carcinoma,SCC）初始病变的标志。姜慧等[39]通过紫外线照射SKH-1小鼠构建SCC动物模型，并检测从正常皮肤、光老化、日光性角化病到SCC的整个发展过程中不同时间点的皮肤生理功能指标，发现实验组TEWL值一直呈上升趋势，且在皮肤光老化至日光性角化病这一时间阶段，经皮水分丢失最严重，提示在皮肤癌防治过程中做好皮肤屏障的修复，可能有利于减缓病情发展。