功能性近红外光谱技术在孤独症谱系障碍中的应用进展

李昇闿 许洪伟

佳木斯大学附属第三医院 佳木斯大学康复医学院，黑龙江省佳木斯市 154000

孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD)是一组以社会交往障碍、言语和非言语交流障碍、狭隘兴趣、刻板行为为主要特征的神经发育障碍性疾病。2020年美国疾病预防控制中心(CDC)公布的最新ASD患病率为1/54[1]。目前，ASD的病因和发病机制尚不明确，ASD的诊断主要依据DSM-5诊断标准，通过行为观察并结合行为量表进行评估，尚缺乏客观生理指标。此外，ASD婴幼儿早期行为发育特征不甚明显，这为ASD的早期诊断带来很大困难。

功能性近红外光谱技术(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)是通过测量神经元激活后脑组织中的氧合血红蛋白(oxyhemoglobin, oxy-Hb)和脱氧血红蛋白(deoxyhemoglobin, deoxy-Hb)的相对浓度变化，从而反应大脑皮质功能活动的脑成像技术。近年来，应用fNIRS开展ASD的脑功能研究得到了国内外学者的广泛关注。fNIRS的应用揭示了ASD在不同任务状态下的脑功能激活和功能连接异常，为ASD的神经病理机制研究提供了理论依据，并且可能为ASD的诊断提供有效生理指标。本文将围绕fNIRS的基本原理、fNIRS的优势与不足、fNIRS在ASD中的应用进行综述。

1 fNIRS的基本原理

fNIRS主要基于神经血管耦合机制，即大脑神经活动与脑血流(Cerebral blood flow,CBF)之间的动态联系[2]。大脑皮质神经元活动可以引起相应区域脑血流增加和血氧水平升高，从而满足神经组织的能量需要。而血红蛋白是氧运输的载体，因此大脑活动区域血液中会出现oxy-Hb和deoxy-Hb浓度的变化。

600～900nm波长的近红外光对皮肤、组织和骨骼具有良好的穿透性。该波长范围的近红外光进入组织后主要被oxy-Hb和deoxy-Hb吸收，并且两者的吸收峰值存在差异。使用近红外脑成像设备时，光源和探测器放置在头部的相应部位，发射的近红外光在大脑组织经过吸收和散射，沿着“香蕉型”的路径返回到皮层表面，被探测器接收。利用oxy-Hb和deoxy-Hb的吸收光谱差异，通过测量多个波长的光衰减值，并根据修正的Lambert-Beer定律即可计算出大脑活动区域oxy-Hb和deoxy-Hb的相对浓度变化，从而推测大脑的激活程度及各脑区之间的功能连接情况。

2 fNIRS在ASD研究中的优势与不足

fNIRS是一种非侵入性的脑成像技术，其操作简单，设备可移动性强，对受试者的限制较小，且具有很好的运动耐受性[3]。在以往采用功能磁共振成像技术(functional magnetic resonance imaging, fMRI)进行的ASD研究中，由于设备庞大且测试空间相对封闭，容易使ASD患者产生不安情绪，测试常需要在睡眠或镇静情况下进行，因此不利于ASD患者任务态的脑功能测量。而fNIRS的便携性和对受试者动作敏感性低等特点，使ASD患者可以在自然环境中进行测试，最大限度地排除了测试环境对受试者的干扰，尤其适用于婴幼儿和需要在真实社交环境中进行的ASD研究。同时，与fMRI相比，它具有更好的时间分辨率，并且比脑电图(Electroencephalogram, EEG)具有更高的空间分辨率[4]。但是，fNIRS也有一定的局限性。例如，只能测量血红蛋白的相对浓度变化，而不能测量绝对浓度。且fNIRS不能提供有关血氧信号变化的解剖位置信息。fNIRS只能测量深度在2～3mm内的大脑浅表皮层的活动，较深的皮层和皮层下区域不能被探测到。而与社会认知、语言加工、执行功能等相关的脑区，如前额叶皮质和颞叶皮质等均位于大脑浅皮层，因此fNIRS可以用于ASD相关任务状态的脑活动测量。

3 fNIRS在ASD研究中的应用

3.1 fNIRS在ASD脑功能激活中的应用 在ASD患者的脑功能研究中，通常用fNIRS测量其在与典型临床特征相关的任务过程中的大脑活动，所采用的任务主要包括社会认知任务、语言加工任务、执行功能任务等。

3.1.1 社会认知任务：通常基于社会认知任务的研究主要分析在面孔加工、情绪面孔识别、共同注意等过程中的大脑活动。1990年，Brothers提出的“社会脑”(social brain)假说认为，杏仁核、眶额叶和颞叶皮质与社会认知有关，随着脑成像技术的发展，人们对社会脑的认识不断深入，后颞上沟及颞顶联合、梭状回、内侧前额叶皮质、后扣带回等脑区也被认为参与了社会认知过程[5]。ASD患者的社会认知缺陷可能与社会脑的异常激活有关。Jung等采用fNIRS研究了ASD男性在观察面孔时相应的颞叶和枕叶的大脑活动。结果显示，对照组男性的右半球偏侧化明显，而ASD组的两侧半球之间没有显著差异。提示ASD患者在处理人脸时功能偏侧化减少可能是其面孔加工缺陷的主要原因[6]。Hirata等用fNIRS分析了ASD患者在情绪面孔识别任务中大脑额颞区的血流动力学反应，结果表明，与健康受试者相比，ASD患者在情绪面孔识别任务中左侧额颞区的氧和血红蛋白水平显著下降，左侧额颞区的激活程度降低[7]。此外，fNIRS也被用于ASD的共同注意任务研究中。Zhu等用fNIRS进行的研究发现，ASD儿童在共同注意过程中前额叶皮质的激活程度降低[8]。fNIRS通过对ASD患者在面孔加工、情绪面孔识别、共同注意等社会认知任务中社会脑相关脑区血流动力学改变的测量，反应ASD患者的脑功能激活异常情况，是ASD社会认知缺陷的神经病理研究的有效技术。

ASD高风险婴儿的脑成像研究为ASD的早期诊断提供了理论依据，针对ASD高风险婴儿的fNIRS研究表明，早期ASD高风险婴儿在社会认知任务中的脑功能激活异常，且与后期诊断为ASD之间存在一定关联。Braukmann等对5月龄的婴儿进行了社会性和非社会性视觉刺激的fNIRS研究，结果显示，在社会性视觉刺激(屏幕中呈现一名演员正在进行一些社交动作，如转动眼睛、表演“偷看”等手势游戏等)中，低风险婴儿右后颞叶皮质表现出显著激活，而在ASD高风险婴儿中，这种激活并不明显[9]。Lloyd-Fox等进行了一项针对ASD高风险和低风险儿童的前瞻性纵向研究，结果显示与低风险婴儿和36月龄后未诊断为ASD的高风险婴儿相比，在后来诊断为ASD的高风险婴儿中，与社会脑有关的额下回和后颞上沟—颞顶叶后区对社会性刺激的激活减少。同时作者分析了研究中涉及的所有婴儿的脑血流动力学反应与其社会交往能力之间的关联，社会交往能力由社会反应量表(SRS)进行测试。在4～6月龄时，婴儿大脑对社会性刺激的oxy-Hb血流动力学变化越小，在36月龄时表现出的社会交往障碍越明显[10]。fNIRS为ASD婴幼儿的脑功能研究提供了一种更为可行的方式，ASD高风险婴儿在社会认知任务中表现出的脑功能异常可能作为ASD早期诊断的依据。

此外，由于受传统脑成像研究环境的限制，ASD患者在真实人际交往过程中的神经活动很少被研究。fNIRS的便携性、对受试者限制小等优势，为ASD在真实社交环境中的神经病理机制研究提供了帮助。超扫描是一种在真实的社交互动中同时测量两个或多个人的大脑活动的方法。Wang等采用基于fNIRS的超扫描技术，同时测量了ASD儿童及其父母在双人按键任务中的前额叶皮质激活情况。患儿被要求在“GO”信号出现时与父母合作按下按键，或在父母的观察下独自以最快的速度按下按键。结果显示，与独自按键任务相比，在合作按键任务中，ASD儿童在额上回表现出与父母更高的脑间活动同步性(Interpersonal Neural Synchronization, INS),且孤独症症状越严重，ASD儿童与父母之间的脑间同步越少。说明脑间活动异常可能是ASD社交缺陷的基础[11]。Bhat等在6～9个月的ASD高风险婴儿和低风险婴儿中，检查了婴儿在与父母的社交互动过程中的功能激活情况。研究发现，与低风险婴儿相比，高风险婴儿左右大脑半球的激活程度降低[12]。上述研究证明了fNIRS在研究ASD患者在真实社交环境中大脑活动的可行性，并且这种研究范式能更直观地反映ASD患者社会交往缺陷的神经病理机制。但是，目前的研究多集中在ASD儿童与其父母之间的社交互动，尚无与其他同伴，特别是陌生个体之间的社交互动研究。

3.1.2 语言加工任务：ASD患者常存在不同程度的语言障碍。由于fNIRS产生的噪音小，因此在语言加工任务测试中对ASD的影响较小。特别是在一些涉及听觉刺激的测试中，fNIRS可以较为真实的反映ASD在语言处理过程中脑组织血流动力学变化情况。在运用fNIRS进行的ASD语言处理的脑功能研究中，Minagawa-Kawai等用fNIRS研究了ASD儿童在音素和韵律刺激下的大脑功能偏侧化程度，结果显示，韵律刺激下ASD组与对照组均表现出明显的功能偏侧化，但在语音刺激下，ASD儿童的左半球偏侧化程度较弱[13]。然而Funabiki等人将听觉刺激与受试者的注意状态相结合，认为ASD患者对声音刺激的反应较少并不是听觉通路本身的功能障碍，而是与ASD患者注意控制缺陷有关[14]。fNIRS的运用，不仅减少了语言加工任务研究中噪音对ASD的影响，而且增加了研究的可操作性，使不同研究范式在ASD研究中的应用成为可能。目前运用fNIRS进行的ASD语言加工方面的脑功能研究较少，ASD的相关神经病理机制还需进一步探讨。

3.1.3 执行功能任务：执行功能(Executive function, EF)主要包括抑制控制、工作记忆和认知灵活性等。针对ASD执行功能的fNIRS研究主要集中在前额叶皮质区域。Ikeda等比较了ASD和正常儿童在Go/no-go任务中前额叶皮质的血流动力学反应，结果显示，与正常儿童相比，ASD儿童在Go/no-go任务中右侧额下回和额中回的激活程度降低[15]。Yeung等使用fNIRS检查了ASD青少年和正常发育的青少年在言语工作记忆更新过程中的前额叶激活情况。结果显示，与正常发育青少年相比，ASD青少年在N-back任务中表现出更多的右侧化前额叶激活[16]。这些结果与之前fMRI研究报道的ASD执行功能任务过程中前额叶皮质激活异常的结果一致，证明了fNIRS在ASD执行功能研究中的有效性[17]。

3.2 fNIRS在ASD脑功能连接中的应用 ASD中的非典型行为不仅与特定大脑区域的非典型激活模式有关，而且还与不同大脑区域之间的协作受阻有关。Li等对12名4～8岁ASD儿童和12名正常儿童的脑功能网络特征进行分析，结果表明，ASD儿童oxy-Hb、deoxy-Hb和总血红蛋白脑功能网络的全局和局部效率均显著低于正常儿童；使用脑功能网络的全局和局部效率作为特征参数进行K均值聚类分析时，正确分类孤独症谱系障碍儿童和正常儿童的概率可达到83.3%[18]。Li等应用fNIRS对正常发育儿童和ASD儿童颞叶皮质的自发血流动力学活动进行了研究。结果表明，与正常儿童相比，ASD儿童的双侧颞叶之间的静息状态功能连接性(Resging-state functional connectivity, RSFC)较弱，同时oxy-Hb和deoxy-Hb的波动幅度较大。基于支持向量机(SVM)模型，以RSFC、oxy-Hb和deoxy-Hb波动功率为变量对ASD儿童和正常发育儿童进行区分，可获得较高的分类准确率，灵敏度为81.6%，特异度为94.6%[19]。这些研究表明，ASD儿童存在脑功能连接异常，oxy-Hb、deoxy-Hb、总血红蛋白和RSFC可能成为诊断ASD的有效指标。

综上所述，fNIRS已经在ASD的脑功能研究中得到了比较广泛的应用，通过对ASD在社会认知任务、语言加工任务和执行功能任务过程中不同脑区的血流动力学测量，反映出ASD的前额叶皮质、颞叶等脑区的功能激活异常，为ASD的发病机制研究提供了理论依据。同时ASD的RSFC、oxy-Hb、deoxy-Hb和总血红蛋白数据可能成为ASD诊断的有效生理指标。在治疗方面，有学者报道了基于fNIRS的神经反馈训练在改善ASD患者面孔识别中的可行性[20]。但应用fNIRS进行ASD治疗的相关研究较少，基于fNIRS的神经反馈训练是否可以改善ASD的其他障碍及是否适用于所有ASD患者，尚需进一步研究。目前的fNIRS相关研究大多是以往fMRI研究结果的验证，未能充分发挥其优势。因此，在接下来的fNIRS研究中，应着重尝试不同的研究范式在ASD脑功能研究中的应用，并突出fNIRS在婴幼儿及真实社交环境中的优势。综合考虑多个指标对诊断ASD的准确性，同时应考虑ASD的个体差异。此外，将fNIRS与fMRI、EEG等其他脑成像技术相结合，能够弥补各自在时间分辨率和空间分辨率上的不足，以期为ASD研究提供新的方法。