非小细胞肺癌免疫治疗的研究

王 超

（天津中医药大学第一附属医院检验科，天津 300193）

非小细胞肺癌（non small cell lung carcinoma）是肺癌常见的组织类型，约占肺癌总数的85%[1]。据调查[2]，非小细胞肺癌的发病率和死亡率占恶性肿瘤首位。传统治疗效果较不理想，且不良反应大，严重影响患者生命质量。免疫治疗是一种新型治疗方式，是通过对人体免疫的激活而使其抗肿瘤的作用加强，进而实现抗肿瘤治疗的目的。目前，已有免疫治疗方法的临床抗肿瘤效果存在差异，如何科学、合理选择有待临床进一步探索研究。本文就免疫系统与肺癌关系、肿瘤疫苗以及免疫检查点抑制剂临床进展作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1 免疫系统与肺癌关系

机体免疫系统与肿瘤存在复杂的相互作用关系，不仅可促进肿瘤生长，且具有肿瘤抑制作用，其具体作用取决于肿瘤组织的位置、肿瘤免疫渗透的细胞类型和其分泌的细胞因子。研究指出[3]，组织内的免疫细胞性质可影响肿瘤进展、预后。人体免疫系统可通过识别肿瘤特异性抗原及相关抗原，产生T 细胞免疫应答，从而清除肿瘤细胞。抗原呈递细胞可加工肿瘤抗原，并联合主要组织相容性复合体（MHC）进行表达，不同免疫效应细胞被激活，则会启动相应的免疫过程，导致肿瘤细胞凋亡，进而产生有效的免疫监测，最终避免肿瘤发生[4]。如果机体的突变细胞逃脱机体免疫系统的监视和清除，就会在机体内进行分裂增殖，进一步形成肿瘤细胞。目前，关于肺癌患者免疫功能抑制的研究较多，其作用机制尚存在争议，常见的可能机制有：①诱导肿瘤产生免疫抑制细胞，如CD4+、CD8+调节T 细胞和髓系来源抑制细胞；②肿瘤诱导产生的免疫抑制细胞因子，如肿瘤坏死因子-β、白细胞介素-10 等；③机体神经内分泌激素含量和精神应激的异常变化。而肿瘤免疫耐受的原因较为繁复，可能是由于肿瘤细胞缺乏一种或多种有效刺激活化机体免疫系统所必需的成分，从而导致其免疫原性低下。已有肿瘤免疫耐受原因包括肿瘤抗原隔离或封闭、共刺激因子、肿瘤细胞的免疫原性较弱、肿瘤细胞营造的局部免疫豁免。总之，肺癌患者免疫功能抑制机制尚未完全明确，为了实现肿瘤免疫治疗的目的需临床进一步深入研究。

2 肿瘤疫苗

2.1 抗原相关性疫苗

2.1.1 黑色素瘤相关抗原A3黑色素瘤相关抗原A3属于真正的肿瘤特异性抗原，除过胎盘组织和睾丸的表达，基本上是恶性中的特异性表达。研究表明[5]，非小细胞肺癌患者中34%～50%患者表达黑色素瘤相关抗原A3。为进一步评估黑色素瘤相关抗原A3蛋白疫苗免疫治疗的有效性和安全性，临床已经进行了大量的研究。Lu YC 等[6]研究显示，给予基因工程表达以黑色素瘤相关抗原A3为靶点的MHC Ⅱ类限制性抗肿瘤TCR 自体CD4+T 细胞具有安全性和有效性。总之，黑色素瘤相关抗原A3疫苗具有良好的应用有效性和安全性，且临床患者耐受良好。

2.1.2 表皮生长因子疫苗 表皮生长因子疫苗主要是通过EGFR 信号通路治疗非小细胞肺癌，针对该信号通路的EGF 疫苗，可以诱导体内产生抗EGF 的抗体，从而发挥抗肿瘤效果。EGF 疫苗是由重组人EGF、蛋白载体和免疫佐剂组成。周立新等[7]纳入Ⅲ期非小细胞肺癌患者124 例，随机分为常规化疗组和联合组（化疗联合EGF 疫苗），结果显示联合组治疗完成率、完全以及部分缓解率均高于常规组。邹游[8]研究显示，EGF 作用后肿瘤细胞S+G2/M 期比例增多，Ki67 表达增高，促进更多细胞进入细胞周期增殖；EGF 作用后CD133+细胞比例增加，且其中进入增殖期的细胞比例也增加，提示EGF 能促使结肠癌细胞进入细胞周期并发生增殖，其中包括对CD133+的结肠癌细胞，且其能够增强化疗药物的对肿瘤的治疗效果，其机制可能是使CSCs 进入细胞周期发生增殖，从而增加其对化疗药物的敏感性。虽然EGF 疫苗已进入临床试验，但其有效性及安全性尚存在争议，有待进一步研究证实。

2.1.3 L-BLP25Antonia S 等[9]研究显示，与健康人群比较，非小细胞肺癌患者粘蛋白1（MUC1）为过表达状态，可能参与肿瘤细胞的生长和存活。故临床可将MUC1 作为非小细胞肺癌治疗的潜在靶点。LBLP25是脂质体包被MUC1 核心的人工合成疫苗，是当前被认为最具有应用前景的肿瘤疫苗。Butts C等[10]研究显示，对于Ⅲ期非小细胞肺癌患者，放化疗后给予L-BLP25与安慰剂的总生存率无差异，而LBLP25对最初同时接受放化疗的患者有一定作用。Antonia SJ 等[11]Ⅲ期临床研究中纳入410 例无法手术治疗的非小细胞肺癌患者，结果显示人工合成疫苗联合化疗患者生存期为29.10 个月，长于安慰剂治疗患者的20.10 个月。Gunturi A 等[12]研究选取Ⅲ期无法手术切除治疗的非小细胞肺癌患者为研究对象，结果显示单纯放化疗患者生存期无明显改善，联合组患者生存期显著延长。提示L-BLP25疫苗临床试验结果存在差异，虽然已经进入Ⅲ期临床试验，但最终免疫疗效存在差异。

2.2 细胞性疫苗

2.2.1 肿瘤细胞性疫苗 肿瘤细胞性疫苗是从肿瘤患者提取的肿瘤细胞，通过特殊处理后消除致瘤性而保留其免疫原性，然后作为疫苗会输给患者，成为自体疫苗。而将疫苗输给同一类型肿瘤的另一患者称为异体疫苗。该疫苗通过诱导刺激患者产生针对肿瘤细胞的特异性细胞免疫反应，以实现杀伤肿瘤细胞的目的[13]。GVAX 疫苗是提取肿瘤患者肿瘤细胞，并通过基因修饰，可分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的种类细胞性疫苗，目前已经进入试验阶段。Brahmer J 等[14]纳入90 例晚期非小细胞肺癌患者，其中64 例成功接种细胞疫苗，并完成试验，结果显示患者肿瘤未发生明显缩小或停滞，治疗效果不显著。因此，目前肿瘤细胞疫苗临床试验效果不明显，仍需要进一步试验研究及改善。

2.2.2 树突状细胞疫苗 树突状细胞是最强功能的抗原递呈细胞，具有刺激T 细胞增殖的能力，是机体免疫应答的是始动者。抗原呈递在诱导肿瘤免疫应答中发挥重要作用，通过负载肿瘤抗原的树突细胞进行恶性肿瘤的免疫治疗，是一种抗肿瘤主动免疫治疗研究新方向。张曼等[15]研究显示，与单纯手术比较，手术治疗后进行DC 细胞疫苗治疗可显著降低复发率。邓旭等[16]Ⅱ期临床试验中对比单纯化疗治疗与DC 细胞疫苗效果，结果显示DC 细胞疫苗复发率降低，但临床不良反应较多，治疗耐受性不佳。CD 免疫治疗具有一定的促进效果，但具体机制尚未完全明确，临床可将其作为手术治疗后辅助方法，以预防和控制肿瘤复发，改善远期预后。

3 免疫检查点抑制剂

3.1 抗CTLA4 抗体药物 细胞毒T 淋巴细胞抗原4（CTLA4）可与CD80 和CD62 分子蛋白结合，降低T细胞活性，阻碍T 细胞活化，抑制肿瘤免疫作用。Hellmann MD 等[17]研究中选取晚期黑色素瘤患者为研究对象，结果显示与单独顺铂比较，伊匹单抗联合紫杉醇治疗可延长患者生存期。但是CTLA4 抑制剂主要是通过过度刺激T 细胞，容易导致自身免疫紊乱和毒性副反应发生[18]。同时有研究指出[19]，以晚期非小细胞肺癌患者为观察对象，结果表明伊匹木单抗联合铂类治疗可提高患者无进展生存期，且患者表现出不同程度的恶心、食欲减退。因此，CTLA4 抑制剂在临床的应用面临巨大挑战，主要体现在如何平衡自身免疫与肿瘤免疫。

3.2 程序性细胞死亡受体1（PD-1）抗体和抗程序性细胞死亡受体配体1（PD-L1）抗体类药物

3.2.1 抗PD-1 抗体 继CTLA4 后，PD-1 和PD-L1逐渐被研发。PD-1 抑制剂nivolumab 是全人源化IgG4 抗PD-1 抗体，可抑制PD-1 与PD-L1 的结合，阻断PD-1 与其配体的相互作用，使T 细胞恢复抗肿瘤免疫应答[20]。彭小星[21]双盲随机对照研究中随机分为多西他赛（75 mg/m2，d1）联合序贯顺铂（75mg/m2，d1－4）和同步放化疗联合nivolumab 免疫治疗，结果显示随访1 年，同步化疗联合组患者缓解率高于化疗组，且临床不良反应发生率较低，提示nivolumab 治疗可提高非小细胞肺癌患者存活率，短期临床不良反应较少，但长久应用是否会产生严重不良反应有待临床进一步研究。Pembrolizumab 与nivolumab 相同，均属于PD-L1，其也是一种拮抗PD-1 的人源IgG4 抗体，可以阻断PD-1 与PD-L1和PD-L2 的结合。霍飞等[22]对520 例非小细胞肺癌患者采用Pembrolizumab 进行治疗，结果显示患者无进展生存期为6.80 个月，50.04%的患者可检测到PD-L1 的表达，临床不良反应发生率为32.10%，且主要为可耐受的疲劳、食欲减退、皮肤瘙痒。由此提示，Pembrolizumab 具有有效的抗肿瘤作用，且不良反应轻微，均可耐受。

3.2.2 抗PD-L1 抗体 MPDL3280A 是一种拮抗PDL1 人源IgG4 抗体，可拮抗表达PD-L1 的免疫细胞和肿瘤细胞，进一步抑制PD-L1 与PD-1 的结合。Gettinger SN 等[23]研究显示，MPDL3280A 组患者PD-L1 表达增加，患者无进展生存期高于多西他赛，不良反应发生率低于多西他赛。由此可见，MPDL3280A 治疗非小细胞肺癌可改善患者生存期，且具有良好的耐受性。MEDI4736 同样也属于抗PD-L1 抗体，Ferrara R 等[24]研究中采用抗CTLA4 抗体联合MEDI4736 治疗非小细胞肺癌，结果显示以20 mg/kg 剂量MEDI4736 联合抗CTLA4 抗体治疗非小细胞肺癌的临床不良反应小，但抗肿瘤作用不显著。目前，临床试验处于Ⅲ期，具体的抗肿瘤效果需要临床进一步试验。

4 总结

机体免疫系统与肿瘤的发生与发展相互影响，免疫治疗是改变免疫抑制平衡，激活患者自身免疫系统，以杀灭癌细胞。目前，对于非小细胞肺癌的免疫治疗临床试验得到了突破性进展，主要表现在治疗非小细胞肺癌患者的疾病控制率提高，机体免疫能力增强，毒副作用减少，提高总体治疗效果等方面。但是免疫系统是一个复杂且完整的免疫通路，而非单个突变或抗原。今后将致力于寻找可以预测疗效的分子标志物，且免疫治疗最佳时机、如何筛选可能受益的靶向人群以及有效性和安全性等都是需要进一步探索的问题。