血尿酸正常痛风的机制研究进展

胡有元

民勤县泉山中心卫生院，甘肃 武威 733300

痛风是由于机体内嘌呤代谢异常，导致体内尿酸盐在关节、外周组织内沉积，引起局部多种炎性介质释放而出现的代谢性风湿病［1］。持续高尿酸血症是发生痛风的生化基础，临床中如果非同日的血尿酸超过420μmol/L 就可以被诊断为高尿酸血症［2］。高尿酸血症和痛风在西方发达国家一直在持续增长，也是这些国家老年男性中最普遍的炎症性关节炎［3］。有数据显示，痛风在西方男性的患病率为3%～6%，女性为1%～2%，80 岁以上的男性和女性患病率分别上升至10%和6%［4］。随着我国人民生活水平的提高，高尿酸血症、痛风在我国的发病率也日益增加，目前我国高尿酸血症的发病率为13.3%，痛风的发病率为1.1%，高尿酸血症目前是我国继高血糖、高血压、高血脂之后的“第四高”［5］。痛风除了可以引起足趾关节、全身其他关节的剧烈疼痛外，长期慢性的反复发作还会形成痛风石，导致关节畸形，严重影响关节功能的活动，此外还会损害心血管、肾脏等其他系统的功能。临床中只有5%的高尿酸血症患者在尿酸超过9mg/dL 才会出现痛风［6］，相当一部分急性痛风患者临床中虽然有典型的关节疼痛、红肿等症状，但是血尿酸水平却处于正常范围，因此，临床中对于痛风的诊断只依靠血尿酸指标可能出现漏诊、误诊。本文就血尿酸正常痛风的发病机制及相关研究进展作一综述，以期为该病的临床诊断提供思路。

1 高尿酸血症的发生机制

尿酸是内源性和膳食嘌呤代谢的最终产物，98%的尿酸在血液中以尿酸盐离子的形式存在，当尿酸盐在血液中的浓度超过6.8mg/dL 时，其形成尿酸盐钠晶体沉淀的风险就会增加。血尿酸主要由嘌呤饮食代谢产生的外源性尿酸和细胞代谢产生的内源性尿酸组成，尿酸的排出主要依靠肾脏和胃肠道排泄。因此血尿酸在体内的高低取决于其产生与排出之间的平衡关系。临床上只有10%的痛风病例是尿酸分泌增加引起的，其余90%是由于肾脏排泄不足引起的［7］。摄入高嘌呤的熟食或加工食品，尤其是动物内脏、海鲜等食物是增加尿酸前体的关键因素，而富含植物嘌呤的食物，如豆类、奶制品、蘑菇等，对高尿酸血症和痛风没有任何风险。酒精是引起痛风的又一危险因素，不同的酒精饮料引起高尿酸血症和痛风的风险也不同，葡萄酒是酒精饮料中风险最低的［8］。细胞周转的加速是产生内源性尿酸的重要原因，此外组织的损伤、化疗及肥胖都会导致尿酸的增加，增加高尿酸血症及痛风的发生率。大约三分之二的尿酸是在肾脏中排出的，血液中的尿酸盐在肾脏中首先通过肾小球的滤过，几乎所有的尿酸盐都被近端小管重吸收，部分再通过分泌，继续被近端小管末端重吸收，最终排出体外的只有滤过的10%，其余则被机体重新吸收。尿酸晶体是不可溶解的，无法独立穿过细胞膜，需要借助特殊的膜转运体才能穿过细胞膜，其中最主要的装运体是URAT1 和有机阴离子装运体 OAT1 和 OAT3［9］。肾脏中的 URAT1 可以将滤过液的尿酸转运至近曲小管，一些药物可以通过影响URAT1 的活性来改变尿液中尿酸的含量。虽然人体内只有三分之一的尿酸盐是通过胃肠道排出，但是如果胃肠道内装运体ABCG2 分泌功能降低，那么胃肠道排泄尿酸的功能也会减弱，导致血清中尿酸盐水平增加，加剧肾脏的负担。此外尿酸的排泄还与多种基因相关。尿调节素是一种辅助调节水的通透性的基因，它的突变可以导致尿酸排泄量减少，血尿酸增加。SLC22A12基因及SLC2A9 基因均可以编码肾小管上的转运蛋白URAT1，两种基因的多态性也可以影响尿酸排除，导致血尿酸水平的升高［10］。

2 急性痛风的发病机制

尿酸盐结晶在关节腔的沉积是触发痛风的原因。沉淀的晶体被滑膜细胞吞噬而启动炎症反应，导致溶酶体酶的释放，严重趋化因子的产生，此外尿酸盐晶体还可以通过与膜脂和糖蛋白直接交联，来改变吞噬细胞细胞膜的稳定性，产生剧烈的炎症反应。单核细胞、肥大细胞的初始激活以及中性粒细胞的激活是痛风性关节炎发病的关键机制。低分化的单核细胞吞噬尿酸盐晶体后产生大量的TNF、IL-1、IL-6、IL-8 和内皮素，使血管的通透性增加，血管舒张，中性粒细胞趋化导致局部中性粒细胞的流入，触发典型的炎症反应。另外，关节滑膜中的白三烯、血小板活化因子及IL-8 也会进一步加重关节的炎症反应［4］。此外，关节的水化状态、温度、pH 值、胶原及蛋白聚糖等细胞外基质蛋白的存也在会影响关节液中尿酸钠晶体的沉积。通常来说，急性发作的痛风具有一定的自限性，这些炎症反应会在几个小时或几天内消退，这是通过体内的巨噬细胞清除吞噬尿酸盐晶体来实现的，另外巨噬细胞对细胞凋亡后残留物的清除，也能进一步阻止炎症联级反应的进行［11］。

3 血尿酸正常痛风的发病机制

血尿酸的检查有助于有症状患者痛风的临床诊断，但是急性痛风患者的血尿酸水平不总是升高的。有学者通过评价6 项研究对急性痛风患者血尿酸水平的评估发现，虽然这6 项研究的诊断方法及对正常血尿酸水平定义存在差异，但是都发现了11%～49%的急性痛风患者的血尿酸水平处于正常范围，更有趣的是其中81%在被诊断为痛风后不久才出现高尿酸血症［12］。Schlesinger 等［13］对 339 例患者进行了大规模的随机对照试验，对急性痛风期间正常血清尿酸盐水平发生的情况研究发现，32%的痛风患者血尿酸在正常范围。日本一个团队通过采用美国风湿病学会的诊断标准进行回顾性研究发现，近一半被诊断为急性痛风患者的血尿酸是正常水平［14］。越来越多的研究证明了正常水平的血尿酸并不能排除急性痛风，然而在临床工作中，临床医师对急性痛风的临床诊断和治疗，很大程度上都依赖于血尿酸的检测结果，如果患者在痛风急性发作期间血尿酸处于正常水平，那么可能漏诊。因此，临床医师知晓急性痛风发作时血尿酸可能在正常范围内，将会减少漏诊的可能性。

目前，对于血尿酸正常痛风的发生机制可以从以下几方面解释。痛风急性发作时由于尿酸盐结晶在关节腔滑膜的大量沉积，使血液中的尿酸盐浓度一过性下降，血尿酸处于正常水平［15］。急性痛风发作时因为关节的剧烈疼痛，导致患者体内肾上腺皮质激素分泌增加，同时急性炎症所致的CRP 和IL-6 水平的增加，导致尿酸排出的增加，最终导致机体中的血尿酸处于正常水平［14］。有研究发现，近期进行血液透析治疗和胃肠道手术的患者，发生正常性血尿酸痛风的比例更为常见，进行胃肠道手术的患者术后会出现食物消化吸收功能的减弱和胃肠道尿酸盐排出的障碍，但前者似乎更为明显［16］。一些使用利尿剂或者酒精中毒的患者在进行治疗时出现的痛风，当但排除这些因素后患者就会转变为高尿酸血症［20］。许多应用别嘌醇或利尿剂治疗痛风的患者，其血尿酸一般也会处于正常水平［13］。此外，尿酸盐在pH7.4 和37℃的生理条件下的溶解度为404μmol/L（6.8mg/dL），但是当周围温度小于25℃时，尿酸盐的溶解度会下降1/4［20］，表明远离机体中心体温的部位，如四肢末端、耳朵等区域，即使机体处于正常的血尿酸水平，这些区域也会出现血尿酸盐长期过饱和的状态，甚至形成痛风石［17］。

4 小结

1977 年美国风湿病学会制定了诊断痛风的标准，将关节穿刺液镜检发现尿酸结晶作为诊断痛风的金标准，高尿酸只是一项潜在指标并非诊断标准，需要结合其他指标来综合评判［18］。欧洲风湿病联盟也认为，血尿酸的诊断价值有限，尤其是在急性痛风时，其不能较好地反映患者病情的整体水平，而是受到诸多因素的影响［19-20］。有学者通过对尿酸代谢前体次黄嘌呤和黄嘌呤进行研究发现，次黄嘌呤和黄嘌呤在有或没有高尿酸血症的痛风患者中的其血浆浓度均高于健康人，认为它可能是一种潜在的能替代目前检测血尿酸的一种简单、快速、敏感的新方法［21］。近年来，越来越多的学者开始呼吁修改血尿酸的上限水平，他们认为经过几十年的流行病学和实验数据的积累，许多证据表明将确定参考范围的老方法应用于血尿酸可能存在一些缺陷，会使得其正常范围“右移”，即上限过高。许多临床证据表明血尿酸即使不在其饱和限度也会对心血管系统、神经系统、肾脏系统产生不利影响，认为应该将其上限水平定为6mg/dL 更为合理［3］。近年来关节超声和双源CT 的迅速发展，为高尿酸血症和痛风的诊断提供了新的契机。超声对评估尿酸盐在肌腱处的沉积具有极高的灵敏度，对痛风石所致的关节结构的破坏也具有优势［22］。双源CT 可以特异的发现尿酸盐的沉积，2015 年美国风湿学会也将双源CT 的检测结果作为痛风诊断标准之一［23］。

综上所述，在一些急性痛风患者中正常的血尿酸水平并不能排除痛风的发作，因为痛风石的持续存在，尿酸持续排出等诸多因素的影响，单纯的血尿酸水平并不能代表患者机体内真正的尿酸水平，需要我们进一步研究血尿酸与机体内尿酸的关系，了解急性痛风发作时血尿酸水平与病情的进展关系，也迫切需要一种新的，更为简便、敏感的实验室指标，为痛风的诊断提供可靠依据。