槐耳颗粒治疗原发性肝癌的研究进展

王兴东 雷洁琼 李正果 窦磊英 李莹 魏晓倩 马小斌 张志勇

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率都居于肿瘤谱的第二位。根据原发性肝癌诊疗规范，肝癌治疗方法包括手术切除、肝移植、经导管动脉化疗栓塞术、系统治疗、放疗等。随着医学界对肝癌治疗观念上的转变，肝癌的治疗提倡在多学科联合诊治基础上，联合中医药进行全身性的综合治疗［1］。槐耳颗粒具有活血化瘀、消肿散结之功效，现代中医理论认为其具有扶正固本的抗肿瘤作用，槐耳颗粒联合不同方法治疗原发性肝癌具有较好的临床疗效。

1 槐耳颗粒的作用机制

槐耳（Tramets tobiniophila Murr.）为生长在衰老的洋槐、槐树、青檀等树上的药用真菌，槐耳含有多种有机成分和10 多种矿物质，主要成份为槐耳菌质，包括多糖、蛋白质、酮体、生物碱等，其活性成分为多糖蛋白（PS-T），化学结构为6 个杂多糖和18 个氨基酸组成的蛋白质［1］。市售槐耳相关制剂主要有槐耳颗粒和槐耳清膏，关于槐耳颗粒治疗肿瘤的相关文献报道较为常见。

槐耳颗粒的抗肿瘤作用主要包括以下几个方面，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭并诱导其凋亡、逆转肿瘤细胞的耐药性、抑制血管生成、增强机体免疫功能、阻断乙肝-肝细胞癌及增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性等［2］。虽然国内外诸多研究已明确凋亡是槐耳颗粒抑制肝癌细胞的一种机制，但对其诱导凋亡的具体途径、作用的靶点及凋亡调控机制等研究相对较少。包海东［3］观察槐耳颗粒对肝癌细胞HepG2 及Huh7 的增殖和凋亡变化，检测槐耳颗粒对凋亡相关蛋白（Caspase 3、PARP、Survivin、Bcl-2 家族蛋白）、MAPK和AKT/m TOR 信号通路蛋白、自噬相关蛋白表达的影响。研究表明，槐耳颗粒诱导肝癌细胞发生自噬，并抑制AKT/m TOR 信号通路和p38MAPK 信号通路起到了抑制自噬的作用，p38 MAPK 显著影响Bcl-2 家族蛋白及Survivin 表达，且Survivin 可能是其潜在的靶蛋白。

2 槐耳颗粒联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）

席玮等［4］将66 例晚期原发性肝癌患者分为两组，对照组33 例，行TACE 治疗并常规保肝药物维持，治疗组33 例，TACE 术后联合槐耳颗粒治疗。对两组病例治疗后的疗效及生存率进行评价，结果治疗组和对照组的总有效率分别为66.7%、51.5%；两组6 个月和12 个月生存率分别为97.0%、72.7%和87.9%、60.6%，两者统计学结果均具有显著性差异。康艳楠［5］对原发性肝癌患者行TACE 术后，采用槐耳颗粒联合胸腺肽α1 治疗，发现患者甲胎蛋白下降，细胞的免疫功能紊乱现象得到明显的改善，二者联合治疗可为肝癌的治疗提供新思路。Zhao GS 等［6］对槐耳颗粒联合TACE和明胶海绵颗粒（GSPs-TACE）治疗原发性肝癌的安全性和有效性进行评价，发现GSPs-TACE 与传统的槐耳颗粒结合，可提高促进肝细胞损伤恢复和肝功能修复，提高免疫功能，改善肝癌患者的治疗反应，提高患者的中长期生存率。华向东等［7］将TACE 与槐耳颗粒联合，治疗伴微血管侵犯病例的原发性肝癌，与单纯TACE 治疗组相比，槐耳颗粒联合TACE 治疗组术后3、6 和12 个月时患者的免疫功能有所提高（CD4+/CD8+比值和IL-2 水平均明显增大），1～3 年的复发率明显降低，差异均有统计学意义。张少华等［8］采用Meta 分析法，对TACE 联合槐耳颗粒治疗原发性肝癌进行了疗效与安全性的系统评价，对其中876 例患者在单纯TACE 基础上联合槐耳颗粒治疗，发现客观缓解率、疾病控制率、6 个月、12 个月生存率及CD4+/CD8+比值均明显高于单纯TACE 组，分析显示TACE 联合槐耳颗粒治疗原发性肝癌，能显著提高患者的生存率。上述研究证明，槐耳颗粒联合TACE 治疗肝细胞癌时，能够弥补TACE 术后不足，降低肝损伤、增强机体免疫力、增加化疗药物的敏感性、提高化疗药耐药性。

由于TACE 术后会出现发热、恶心呕吐、皮疹、腹痛等一系列不良反应，明显降低了患者的生存质量，而传统中药药性温和，采用TACE 和传统中药的联合治疗方案，在减轻化疗药物的不良反应基础上的，亦可起到保护肝脏功能、降低TACE 治疗副反应的作用［9］。冯惠岗等［10］对90 例肝癌患者行常规TACE 治疗，其中45 例患者在注射甘草酸二铵的基础上口服中药槐耳颗粒治疗，观察肝癌TACE 术后栓塞综合征的临床疗效，结果显示其栓塞综合征显著缓解、生活质量评分显著增高。王冠蕾等［11］在TACE 治疗乙肝肝癌患者的基础上，联合槐耳颗粒给予连续6 个月的治疗，治疗后HBV DNA 定量及Child-Pugh 评分均低于对照组。

3 槐耳颗粒联合系统治疗

肝癌的系统治疗包括静脉化疗和靶向治疗（索拉菲尼、瑞戈非尼、伦伐替尼）。谢龙腾等［12］对比槐耳颗粒联合顺铂与单独使用顺铂抑制HepG2 细胞的增殖时，表明两者联合应用对细胞的抑制作用更强，抑制程度呈时间和剂量相关，当用药48h 后达到最大抑制程度；并证实槐耳颗粒能抑制PI3K/Akt 信号通路，最终激活肝癌细胞自噬。张正光等［13］研究了槐耳颗粒对索拉菲尼治疗肝癌细胞产生耐药性的作用机制，发现槐耳颗粒能抑制耐药肝癌细胞BEL-7402/S 的活性，部分逆转其对索拉菲尼的耐药，其耐药逆转倍数为2.08，下调BEL-7402/S 细胞中 HIF-1α 的 mRNA 水平，最终降低HIF-1α 和 VEGF 的蛋白表达水平。唐亦非等［14］观察113 例晚期肝癌患者，其中治疗组57 例患者口服甲苯磺酸索拉非尼片的基础上口服槐耳颗粒，对比治疗组和对照组的临床有效率（68.42%＞46.43%）、临床控制率（87.72%＞64.28%）和1 年生存率（77.19%＞57.14%），两组差异具有统计学意义。治疗后两组患者VEGF、ALB、AFP 水平及IBI 评分显著降低，KPS 评分显著升高，与同组治疗前比较和对照组治疗后比较差异均具有显著性。治疗期间槐耳颗粒不良反应发生率低于对照组（5.26%＜19.64%），由此可见，槐耳颗粒联合索拉非尼治疗对晚期肝癌的治疗，具有显著的临床疗效。

4 槐耳颗粒联合其他治疗方法

为了克服TACE 在原发性肝癌治疗中存在的诸多局限性，现医学界对原发性肝癌多采用多学科综合序贯治疗的方法，以此来提高治疗效果的指数。袁林等［15］将60 例肝癌患者分为两组，采用体部伽马刀联合槐耳治疗原发性肝癌，其中治疗组在单纯体部伽马刀治疗基础上加服槐耳颗粒，观察患者免疫功能的变化情况发现，治疗组患者 T 细胞、NK 细胞、TER、RBC-C3bRR均较治疗前明显升高，治疗1 个月时患者免疫功能明显增强并达到高峰，表明患者行伽玛刀治疗1 个月后时免疫功能逐渐下降，此时给予槐耳颗粒能明显提高患者的免疫功能。刘也夫［16］采用射频消融微创方法联合中药槐耳颗粒治疗原发性肝癌时，将61 例原发性肝癌患者随机分为治疗组（31 例）与对照组（30 例），两组患者均行射频消融微创治疗，在此基础上治疗组加服槐耳颗粒，治疗组生存质量提高率和瘤体完全坏死率分别为80.6%、80.6%，对照组分别为16.7%、50.0%，均明显高于对照组；治疗组骨髓抑制程度为22.6%，明显低于对照组53.3%，结果表明槐耳颗粒联合射频消融治疗原发性肝癌，能够提高患者的生存质量，减轻骨髓抑制程度并促进瘤体坏死程度。

5 小结

早期关于槐耳颗粒治疗乳腺癌、肺腺癌、胃腺癌等的相关文献报道较为常见，槐耳颗粒治疗原发性肝癌的临床疗效在医学界也已被证实［17，18］。自我国著名肝脏病学家陈孝平院士团队发表文章证实槐耳制剂能有效减低肝细胞癌的术后复发率，并延长患者的总生存率［19］以来，使得对槐耳的抗肿瘤研究进入了一个新的高度。

槐耳颗粒除了具有直接的抗癌作用外，还具有逆转肿瘤多药耐药的功效，但目前关于槐耳化学及活性成分的研究中，多为槐耳多糖的相关报道，对槐耳化学成分的系统研究非常少，相关文献报道也较少。宋金同采用［20］现代色谱分离分析技术，对槐耳的95%乙醇提取物进行了系统的化学成分分离，鉴定出1 个糖苷类和4 个甾体化合物，结构分别是adenosine（腺苷）、ergosterol（麦角酱醇）、daucosterol（胡萝卜苷）、ergosta-7，22-dien-3β-ol、22-3β-hydroxystigniast-5，22-dien-7-one。苏伟等［21］采用分光光度计法对槐耳醇提物中多酚、黄酮、黄酮醇和酚酸的含量进行了测定，发现其对α-淀粉酶具有一定的抑制作用，进一步证实槐耳醇提物具有较强的抗氧化能力和高效的降血糖能力，为开发其药用功效进一步提供了参考，由此可见对于槐耳更深更广的开发利用还具有广阔的研究价值。