新型冠状病毒肺炎和心血管疾病关系的研究进展

吴吉荣 包海荣 曾晓丽 刘晓菊

1兰州大学第一临床医学院730000；2兰州大学第一医院老年呼吸科730000

2020年1月7日，中国疾病预防和控制中心从患者咽拭子标本中分离出新型冠状病毒，WHO将其命名为2019-nCOV[1]。2020年2月11日，国际病毒分类委员会将其命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacute respiratory syndrome-related coronavirus，SARS-Co V-2)[2]。WHO将其引发的疾病命名为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)[3]。COVID-19主要通过呼吸道、接触和气溶胶传播，临床上以发热、干咳、呼吸困难、肌肉酸痛及乏力等为主要症状[3-4]。虽然COVID-19主要以呼吸系统症状为主，但部分患者有严重的心血管系统损伤[5]。COVID-19患者合并心血管疾病的情况也十分常见，对患者的预后有显著影响[5]。因此，研究SARS-Co V-2的心血管系统损伤及发生机制非常重要，可以使这部分患者得到及时有效的治疗，降低其病死率，改善预后。本文对COVID-19合并心血管疾病及引起心血管系统损伤的流行病学特征、相互影响机制及预防和治疗措施综述如下。

1 病原学和COVID-19的发病机制

冠状病毒是有包膜的单股正链RNA病毒，属于冠状病毒科，正冠状病毒亚科的冠状病毒属。根据血清学和基因组特征，该属名代表了α、β、γ、δ4个属[6]。本次全球流行的SARS-Co V-2属于β冠状病毒属[7]。SARS-Co V-2主要通过S蛋白与宿主细胞的受体蛋白结合。当SARS-Co V-2的S蛋白和血管紧张素转化酶2(angiotensinconverting enzyme 2，ACE2)结合后，S蛋白发生结构重排使病毒膜与宿主细胞膜融合，并将基因组释放入细胞质[8]。Hoffmann等[9]研究发现，SARS-Co V-2通过ACE2受体进入细胞，并利用丝氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白。ACE2主要表达于肺、肠、肾上皮细胞及血管内皮细胞[8]。因此，SARS-Co V-2可引起呼吸道等多系统感染。随着研究的不断深入，SARS-Co V-2感染宿主细胞的更多机制被发现，如SARS-Co V-2和宿主细胞CD147结合介导病毒入侵；也有研究发现，SARS-Co V-2与ACE2的结合强度约为15 nm，是SARS-Co V和ACE2亲和力的10～20倍[10-11]。

2 COVID-19合并心血管疾病及继发心血管系统损伤的流行病学特征

2.1 COVID-19合并心血管疾病的流行病学特征 Huang等[5]较早开展COVID-19研究，纳入武汉市41例确诊的COVID-19患者，结果显示6例(15%)合并高血压，6例(15%)合并心血管疾病。Chen等[4]分析武汉市99例确诊的COVID-19患者，40例(40%)合并心脑血管疾病。Wang等[12]回顾性分析武汉市138例COVID-19患者，43例(31.2%)合并高血压，其中21例(48.8%)入住ICU。20例合并心血管疾病(14.5%)，其中9例入住ICU。Guan等[13]纳入全国30个省份552家医院的1 099例COVID-19患者，研究显示15.0%和2.5%的COVID-19患者分别合并高血压和冠状动脉粥样硬化性心脏病。Zhou等[14]也发现58例(30%)COVID-19患者合并高血压，54例死亡患者中26例(48%)合并高血压。钟南山院士团队研究全国多中心1 590例COVID-19患者的合并症及对预后的影响。结果显示，399例患者至少有一种合并症(25.1%)，高血压是最常见的合并症(16.9%)，并且高血压和患者预后密切相关[15]。一项国家卫生健康委员会的调查数据显示，35%的COVID-19患者合并高血压，17%的COVID-19患者合并冠状动脉粥样硬化性心脏病[16]。一项数据显示，COVID-19合并心血管疾病的病死率为10.5%[17]。

2.2 COVID-19继发心血管系统损伤的流行病学特征 对上述41例武汉市COVID-19患者研究还发现，COVID-19可引起急性心肌损伤[5例(12%)]，5例高敏肌钙蛋白(hs-c TnI)显著升高。其中4例急性心肌损伤患者入住ICU，这表明COVID-19继发急性心肌损伤的严重程度。本项研究结果也显示，ICU患者的血压水平显著高于非ICU患者[5]。Chen等[4]的分析也提示多数患者心肌酶谱异常，13例(13%)肌酸激酶升高，75例(76%)乳酸脱氢酶升高。国家卫生健康委员会的调查数据显示，在COVID-19死亡患者中，11.8%无心血管疾病病史的患者存在心脏器质性损伤，住院期间c TnI水平升高或心脏骤停[16]。Shi等[18]开展一项包含416例COVID-19患者的回顾性队列研究，结果显示82例(19.7%)患者发生心脏损伤，影像学检查发现，心脏损伤者较无心脏损伤者的多发斑片状和磨玻璃样阴影比例更高。除此之外，心脏损伤的患者病死率高于非心脏损伤患者(51.2%比4.5%)。

综上所述，心血管疾病是COVID-19最常见的合并症，同时COVID-19亦可继发心肌等心血管系统的损伤。当COVID-19患者合并心血管疾病或继发心血管系统损伤时，病情通常危重。

3 COVID-19和心血管疾病的相互影响机制

3.1 COVID-19合并心血管疾病 上述流行病学研究显示，心血管疾病是COVID-19最常见的合并症。在SARSCo V-2感染患者中，合并心血管疾病可加重COVID-19的病情。急性冠状动脉综合征患者感染SARS-Co V-2后，往往有较差的预后。患者由于心肌缺血或坏死，心功能储备降低，当感染SARS-Co V-2时，心功能不全更容易发生，导致这些患者病情的急剧恶化，出现较高的病死率[19]。SARS-Co V-2主要入侵肺泡上皮细胞，引起呼吸系统症状，心血管疾病患者的呼吸系统症状更明显，可能和心血管疾病患者ACE2表达增加有关。血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEⅠ)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blockage，ARB)主要用于高血压的治疗，可导致高血压患者ACE2表达增多，促进SARS-Co V-2的感染[20-21]。也有研究认为高血压、糖尿病患者存在ACE2遗传变异，ACE2遗传变异和SARS-Co V-2感染风险相关[21]。

3.2 COVID-19继发心血管系统损伤 ACE2不仅在肺组织表达，而且在心血管系统也广泛表达。因此，推测ACE2相关信号通路在COVID-19急性心肌损伤中发挥重要作用。其他可能的心肌损伤机制包括辅助性T细胞1/辅助性T细胞2(Th1/Th2)失衡引发的细胞因子风暴，COVID-19引起的呼吸功能障碍和低氧血症，以及精神心理状况等[19]。

3.2.1 心脏组织ACE2表达下调 ACE2是ACE的同系化合物，均是肾素-血管紧张素系统(RAS)重要的组成部分。ACE可将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)，AngⅡ通过血管紧张素Ⅱ-1型受体(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)发挥收缩血管、促进炎症、促进增殖等作用。ACE2催化AngⅡ生成7肽的Ang-(1-7)，Ang-(1-7)通过Mas受体发挥扩张血管、抑制炎症、抑制增殖及抗氧化应激等一系列心血管保护作用。除此之外，ACE2可以裂解AngⅠ为无活性的Ang-(1-9)肽，Ang-(1-9)又被ACE或其他肽酶转化为有血管扩张作用的Ang-(1-7)肽。因此，ACE2/Ang-(1-7)/Mas受体通路拮抗ACE/AngⅡ/AT1R通路在调节生物体RAS平衡中发挥重要作用[22-24]。早期研究表明，SARS-Co V可使小鼠及患者心肌ACE2表达下调[25]。Liu等[26]研究发现，COVID-19患者血浆AngⅡ水平显著升高。据此推测，SARS-Co V-2和SARS-Co V相似，可与ACE2结合，导致ACE2表达下调，血浆及心肌局部组织AngⅡ表达升高，炎症反应和氧化应激诱发心肌损伤。SARS-Co V-2是否通过ACE2受体诱发心肌损伤，有待更加深入的研究。

3.2.2 细胞因子风暴及过度免疫激活 细胞因子风暴指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子迅速大量产生的的现象，是引起ARDS和多器官功能衰竭的主要原因[27]。Huang等[5]研究显示，入住ICU的COVID-19患者血浆IL-2、IL-7、IL-10等细胞因子水平显著高于普通病房患者，提示细胞因子风暴和COVID-19严重程度呈正相关。细胞因子风暴可引起心肌细胞周围环境的缺血、缺氧，伴或不伴缺血再灌注损伤，同时还可引起心肌组织不良的纤维化重塑，加剧心肌细胞凋亡，导致心律失常，进而导致心肌损伤[28]。

Xu等[29]报道的COVID-19患者病理解剖结果显示，患者的免疫细胞状态被高度激活，并存在严重的免疫损伤；还发现心肌间质中有少量的单核细胞炎性浸润，但未见其他实质性损伤。因此，过度的免疫激活和免疫损伤可导致患者心肌损伤。姚小红等[30]的病理学研究显示，心肌间质轻度充血、水肿，少量淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞浸润。心肌间质浸润的炎性细胞主要为巨噬细胞和少量CD4+T细胞。

3.2.3 低氧血症 病理解剖结果显示，COVID-19患者肺组织有透明膜形成，透明膜形成可引起肺通气和换气障碍，从而导致低氧血症[29]。心肌细胞对低氧非常敏感，持续性低氧不仅可以诱导心肌细胞凋亡，还可使冠状动脉氧化应激，氧化应激进一步诱导炎症反应加剧心肌损伤[31]。

3.2.4 其他机制 既往研究发现心肌细胞胞质内可见SARS-Co V颗粒[32]。推测SARS-Co V-2可直接感染心肌细胞。然而病理解剖并未检测到心肌组织内SARS-Co V-2的病毒成分，也未发现病毒对心肌的直接损伤[33]。由于研究的病例数有限，不能完全体现COVID-19的病理变化，因此有待更多研究证据来支持SARS-Co V-2是否直接感染心肌细胞。

COVID-19患者存在一定的焦虑、抑郁及恐惧。研究发现COVID-19患者焦虑发生率为21.63%，抑郁发生率为50.00%[34]。焦虑、抑郁等的应激状态会刺激机体释放大量儿茶酚胺，出现心肌毒性作用、微循环障碍等，诱发心律失常，损害心脏功能。

药物相关的心脏损伤在COVID-19治疗期间也应该被高度关注。研究发现89.9%的患者使用抗病毒药物[12]。然而，许多抗病毒药物可引起心功能不全、心律失常或其他心血管疾病。因此，在COVID-19的治疗过程中，特别是使用抗病毒药物时，必须密切监测心脏损伤的发生风险[35]。

4 COVID-19合并心血管疾病及继发心血管系统损伤的治疗及预防

心血管疾病是COVID-19最常见的合并症，合并心血管疾病的COVID-19患者可能面临更大的发展为严重疾病的风险，进而极大地影响COVID-19的预后。另一方面，COVID-19又会继发或加重心脏功能的损害。因此，COVID-19合并心血管疾病或继发心血管系统损伤的治疗应该兼顾两个方面：(1)COVID-19治疗参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第八版)》[36]建议。(2)心血管疾病的治疗既要遵循心血管疾病指南，又要根据患者病情及器官损伤情况个体化治疗。

Fang等[21]认为使用ACEI/ARB等增加ACE2表达的药物治疗心血管疾病、高血压或糖尿病时，发生COVID-19病情加重的风险更高。然而，也有研究提出ACEI/ARB不影响COVID-19合并心血管疾病患者的发病率和病死率。而加剧患者死亡的原因可能与炎症反应、乳酸性酸中毒以及恶性心血管事件有关[37]。国内李红良团队的研究明确回答了继续使用ACEI/ARB类药物不仅不会增加COVID-19合并高血压患者的死亡风险，相反还可能降低此类患者的死亡风险[38]。对此，欧洲心脏病学会高血压委员会等多个机构均发表声明，强烈建议医师和患者应继续使用之前的降压药进行治疗，因为没有确切的临床或科学证据证明由于COVID-19感染，ACEI/ARB应该被终止使用[39-40]。国内有专家认为合并COVID-19的高血压患者应根据临床分型个体化地制定治疗策略[41]。

对于COVID-19相关心肌损伤的管理，专家建议分别针对病毒感染和心肌损伤进行处理。因COVID-19相关心肌损伤临床表现差异很大，需根据病情严重程度进行个体化治疗。治疗原则为卧床休息，支持治疗，保证充分热量；维持水、电解质与酸碱平衡；及时行氧疗及呼吸支持，预防和治疗并发症。同时，应该密切关注老年人、既往有心血管疾病病史等的特殊人群[42]。对于COVID-19患者应该长期监测心血管疾病的发病风险[43]。

5 总结及展望

SARS-Co V-2被认为是通过ACE2受体感染宿主细胞引起COVID-19，同时也引起心肌损伤，但其具体机制尚不清楚。SARS-Co V-2也可能对心血管系统造成慢性损伤，因此需要长期监测患者心血管事件的风险，给予必要的预防性治疗。COVID-19合并心血管疾病常见且患者预后不良，在治疗过程中应特别注意心血管系统的保护。ACEI/ARB的使用是否会加重COVID-19的疾病严重程度，仍需更多高质量临床研究证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突