反向医学研究：中药研发的新路径

唐 旭，苟兴春 （四川中医药高等专科学校，四川 绵阳 6000；西安医学院基础与转化医学研究所，陕西省神经系统疾病重点实验室，陕西 西安 700）

转化医学（translational medicine）的概念最早于2003年由当时的美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）院长Elias Zerhouni[1]在美国国立卫生研究院路线图计划（NIH roadmap）中正式提出，其核心思想是要将医学生物学的基础研究成果迅速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物。转化医学思想对医学科学研究以及临床实践等各个方面都产生了广泛而深刻的影响，其定义和内涵也在不断地丰富和细化。最近，国外学者在传统转化医学概念的基础上提出了逆向转化研究（reverse translation research）的概念[2]，指出了从临床到基础的逆向转化研究的必要性。同时，国内学者在对比了转化医学在中、西医体系之中的实践之后，参考我国特殊国情，也提出了反向医学研究（reverse medical research）的概念[3-4]。反向医学研究概念的提出是对传统转化医学的补充和升华，反向医学研究强调的研究思路与方法也是解决现代医学研究与医疗实践中多种弊端的有效措施；同时，在我国的特殊历史背景和现实国情之下，反向医学研究还为中药研发提供了“守正创新”的新策略，值得广泛和深入地探讨与实践。

1 反向医学研究是对转化医学的补充和升华

转化医学的概念最初提出时主要致力于从基础研究成果向临床实际应用的转化，具有始于实验室止于临床试验的起、止点明确的单一、线性等特点；经过近20年时间的实践，其实际转化过程缺陷较多、失败可能性较大等不足暴露得愈来愈明显，西方学者因此提出了逆向转化研究的概念[2]，呼吁重视从临床到基础的逆向研究以弥补传统转化医学单一、线性的不足。我国樊代明院士针对现代医学研究和医疗实践一味向技术化发展、向微观领域深入，带来专业过度分化、专科过度细化和医学知识碎片化等问题，提出了反向医学研究的新概念[3-4]，更是对传统转化医学思想的全面超越。反向医学研究要求在用现今的顺向方法继续开展医学研究的同时，还应该换成相反的思维进行研究，然后把两方面的研究结果整合起来，这样形成的共识、指南或经验才不致偏颇，才能有用、有效而且持久。樊院士指出：反向医学研究涉及的内容很多，所用的方法应该有所不同，评价结果也有不同。从结构到功能的，要想想功能到结构；从数据到事实的，可试试从事实到数据；从证据到经验的，可试试从经验到证据；从宏观到微观的，可想想从微观到宏观[4]。笔者后文就反向医学研究思想对药物研发的意义作一粗略探讨。

2 中、西药发展历史概略

中药是在中医药理论指导下认识和使用的药物。以人类口尝的方式判断药性是中医学的传统做法，中国人都认同“神农尝百草”是中药的起源，药食同源的理念更是深入人心。在漫长的历史进程中，中国古人总结使用药物之后的人体反应，构建了四气、五味、归经以及升降浮沉等基本理论，然后理论指导实践，实践反馈理论，两者相互作用最终形成了成熟的中药学理论并进一步催生了中医学完备的“理、法、方、药”体系。回顾历史，无论是中药学还是中医学，其理论建构和学科发展都是基于人体试验获得经验、在药物或疗法与人的互动中发展成熟并上升为理论的。例如历史上以非药物用途进口的外来物乳香、没药在中国成为活血化瘀止痛的中药，肯定离不开人体试药；近代中西医汇通学派代表人物张锡纯说“仆学医时，凡药皆自尝试”；当代诺贝尔奖得主屠呦呦在研制抗疟药时也曾以身试药。除药物研发之外，晋朝皇甫谧在自己身上试针，反复钻研，不仅减轻了自己的风痹症，还治好了耳聋；在积累了丰富的临床经验之后，编写出奠定中医针灸理论的巨著《针灸甲乙经》，并因此被后世尊为“针灸鼻祖”。目前，随着现代科技的进步以及西医学在中国的普及，除临床针灸学师生以及患者以身试针的现象仍旧十分常见外，以身试药的传统逐渐淡出国人视野。中药化学成分的纯化、分析和功能鉴定在中药研究中日益普遍，并出现了诸如黄连素、青蒿素等多种具有现代气息的药物。

西药一般指在现代西医学理论指导下，利用现代科技研发和使用的药物，但其发生发展同中药一样也经历了漫长的历史过程。在西方走出蒙昧时代的巫术治疗之后，西药经历了从天然采集加工、化学分析与合成、基因重组等发展阶段[5]。进入现代之后，借助科技的思维方法和手段，西药的研发开辟并制度化形成了临床提出或发现问题—实验室研究—动物试验—临床人体试验—临床应用—结果反馈到实验室继续研究直至成功的循环途径和研究模式。

对比可见，传统中药和现代西药的历史既属于不同的药物学发展过程，更是迥异的人类药物认知途径。从药物研发的逻辑链条上看，传统中药的确认有别于现代西药研发的最显著特征之一是：传统中药的发展遵循了临床—理论—临床再到理论和临床的循环途径，始终以人为构建该逻辑链条的媒介，没有现代西药研发过程中无法省略的化学、分子生物学等实验室科学技术的介入以及动物试验环节。

3 中、西药研发目前存在的部分问题

由于历史的原因，中药学对药物的化学成分及其性质和功效了解不够，除了需要借鉴西药学的研究方法弥补这一缺陷之外，更重要的是面临以马兜铃酸毒性事件为代表的中药毒副作用问题[6]。目前中药毒副作用的系统性研究已被提上日程，相当于未来将补足西药研发过程中的实验室研究和动物试验研究两个环节，这需要现代西药研发的理论和方法提供支持，要完成这一巨大的工程必然需要一个长期过程。虽然化学成分的实验室研究和动物试验研究等西药研发手段的介入引发的中药西化甚至中医西化等问题在学术上一直争论不休[7-8]，但从客观角度看这是在当前环境之下对中药进行研究和开发无法回避的现实。

西药的研发问题是高风险、长周期、高成本[9]。以此次新型冠状病毒肺炎疫情为例，2020年1月7日国内相关机构经实验室分离、鉴定，明确了引起这种肺炎的病原是一种新型冠状病毒，1月10日完成了病原核酸检测，11日中国疾病预防控制中心将5条新型冠状病毒全基因组序列上传网站，同全球和世界卫生组织共享数据；但直至2020年8月，中国已经基本全面控制了疫情，全球范围内不少国家疫情已成燎原之势，国内外却均未见专门针对新型冠状病毒研制成功的特效西药或疫苗正式进入临床。

4 推广反向医学研究的意义

4.1 有助于对接和理解中医药和中华传统文化

中医药是中华传统文化不可分割的一部分，它的理论和实践都充分体现了中华传统文化的根本观念和思维方式。习近平总书记指出：中医药学凝聚着深邃的哲学智慧和中华民族几千年的健康养生理念及其实践经验，是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙。反向医学研究重视从功能到结构、从事实到数据、从经验到证据，特别是从临床到基础的反向研究，很显然立足于人体的临床实践经验是开展反向医学研究的最重要起点之一，这一特点正好与以人为本的中医药学和中华传统文化对接，并有助于理解中医药和中华传统文化。中华传统文化坚持以天为则、以人为本，追求天人合一，因此中国人的治学方法特别强调“体验”，即“以体处之、以心验之”，以及基于体验的思辨[10-11]。历史上，以身试药是中药学获得并积累临床经验、发展理论最后指导临床实践的最重要途径之一，可以说是中华传统文化中“体验”式治学方法在医学领域的应用。虽然现代社会已经不会且不应鼓励、支持以身试药等行为，但反向医学研究重视临床人体经验的特点却有助于对接和理解中医药和中华传统文化。

4.2 有助于现代中药学守正创新的研发实践

樊院士指出：对一种病的研究现在习惯了先发现病因、机制或靶点，然后据其研制药品，其后进入临床试验，最后形成指南推广。但慢性病没有确切病因，可有多种机制，还有无数靶点，只抓住一个机制、一个靶点得到的药品，只能解决一种病某类分子、某类细胞在某个时段的问题，开始用有效，但很快就抗药或失效。问题就出在这种单一的顺向研究方法。因为从机制入手，只抓住了事物的少数因素，解决的是少数问题，而且永远解决不完。如果换一种思维，反过来从经验到临床，再到机制（或靶点，甚至病因），能研究出来后者更好，研究不出来，只要有效即可[3]。樊院士虽然以慢性病为例，但“从经验到临床，再到机制（或靶点，甚至病因）”这种反向医学研究方法却是适用于所有疾病的，只要有经验，就能进行研究。他举例青蒿能治疗“打摆子”的历史经验引发了屠呦呦分离出青蒿素并获得诺贝尔奖，砒霜能治疗血液病的历史经验促进了早幼粒细胞性白血病的研究和治疗，胎粪能治疗顽固性腹泻的历史经验深化了现代细菌、肠道微生态的研究。无疑，要开展反向医学研究，来源于临床的实践经验就显得弥足珍贵。

此外，临床上“没有药效有疗效，没有药理有道理”的情况十分普遍，如板蓝根治疗感冒效果很好，但找不到抗病毒的特效成分[3]，这意味着按照现代西药研发从基础到临床的步骤，在临床人体试验之前被否决的药物中，很有可能含有具有良好临床前景的一部分。这些被错失的部分无疑是人类的重大损失。从药物起效的机制上看，某些药物进入人体后发挥疗效并非直接作用于病灶，而是激发其他部位产生的人体固有的物质发挥作用[9]。很显然，这些疗效和人体有别于其他物种的整体状态以及人体整体内各部分之间相互影响、相互调节有关，实验室研究和动物试验根本不可能完整、如实地模拟这些实际人体状态，因此实验室研究和动物试验对于人体疾病及治疗的研究在方法上就存在着天然的缺陷。在这一背景之下，从临床人体试验获得的历史经验就具有无可替代的巨大价值，因为这无论如何也不是实验室研究和动物试验能够提供的知识。

综上所述，借助于中医药丰富的临床实践经验，大力推广反向医学研究，必将有助于现代中药学的研发实践。比如，网络药理学近年来已成为中药研究的热门工具，其系统性和整体性特点为复杂中药体系的研究提供了新思路，被广泛用于筛选中药有效成分、阐释作用机制和揭示方剂配伍原理，为中药合理用药提供了技术支持，促进了中药现代化进展[12]。中药网络药理学研究的基本逻辑起点是明确的“病—证—方”对应关系[13-14]，与传统的新药发现及研发所遵循的“单基因—单靶点—单疾病”的“线性”模式相反，这种从临床到基础的研究模式和反向医学研究的思路基本完全吻合。尽管在实践过程中中药网络药理学还存在问题并面临挑战，但其在促进中药现代化进展方面取得的经验为反向医学研究在其他方面的开展提供了有价值的借鉴。

守正创新是学术界对于中医药学发展提出的要求和希望。笔者认为，对于中药研发而言，守正就是坚持中药学的基本概念和基本理论，特别是基于人体实践经验总结得出的药性理论；创新则不拒绝利用现代科技的方法和手段，通过确定中药的有效成分、治疗靶标，阐释中药的作用机制和揭示方剂配伍原理，并进一步用于新药研发。反向医学研究重视从临床经验出发就是守正，而中药网络药理学研究不失为新时代的创新。

4.3 有助于拯救民间中医，激活海量医籍

我国幅员辽阔、人口众多，官方和民间积累的医疗经验不胜枚举。在实施目前“确有专长”民间中医考试制度的基础上，尊重和利用好民间医者和患者的宝贵实践经验将其用于反向医学研究，是拯救民间中医、造福广大患者的现实、有效和可行途径。新中国成立后具有典型示范意义的例子就是国医大师朱良春与“三枝奇葩”的往事[15]。朱良春先生秉持“疗效是一切医学的核心问题”这一理念，以“‘下问铃串，不贵儒医’，民间有丰富的宝藏需我们开掘”的见识和勇气，将民间街头巷尾“蛇花子”季德胜、“邋遢先生”陈照等人的药物与疗法引入正规医院救人无数，并开发出季德胜蛇药造福广大民众，早已成为不朽的杏林佳话。此外，中医药学具有数千年的用药经验，这些用药经验记录之后形成的海量中医医籍、医案、验案等历史性文献是发现和创制新药的重要源泉。去伪存真、利用好这些宝藏，必将为反向医学研究的开展注入无穷的资源，青蒿素的成功研发已经对此做出了证明。这是在我国当前的特殊历史背景和现实国情之下，激活民间智慧、解放民间创造力的途径之一。

以上主要以药物研发为例讨论了反向医学研究的价值，反向医学研究在医学研究与临床实践其他方面的价值，值得广泛和深入研究。