妊娠特有肝病诊治进展*

朱 琳 综述，秦 刚 审校

本文讨论的妊娠特有肝病包括妊娠剧吐(hyperemesis gravidarum, HG)、妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)、子痫前期及子痫(pre-eclampsia and eclampsia)、溶血-肝酶升高-血小板减少(hemolytsis, elevated liver enzymes, and low platelet count, HELLP)综合征和妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy, AFLP)。

1 HG

HG指妊娠早期孕妇出现严重的持续性恶心呕吐，引起脱水、酮症、酸中毒、营养不良，需要住院治疗，发病率为0.3%～3.0%[1-3]。HG好发于孕9周以前，典型表现为孕6周左右出现恶心呕吐，导致脱水、酮尿症、体质量减轻、电解质紊乱、代谢性碱中毒和红细胞增多。50%HG患者存在肝功能异常，主要表现为丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)升高，黄疸少见[4]。妊娠专用恶心呕吐量化表(PUQE)包括24 h内恶心持续时间、呕吐发作次数、干呕发作次数，常用来评估HG的严重程度。妊娠剧吐水平预测(HELP)评分表在PUQE的基础上增加了体质量减轻和饮食能力等问题，可以更准确地评估HG的严重程度[3]。酮体是脂肪代谢的中间产物，酮尿症常作为HG患者饥饿状态的指标。在国内外指南中，尿酮检查还作为HG的辅助诊断、静脉输液、入院和出院依据。然而，近期一项关于HG生物标志物的荟萃分析研究发现酮尿症与HG[4，5]发生和其严重程度无相关性，不推荐依据酮尿诊断HG。2018年美国妇产科协会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南不再将酮尿症作为诊断HG和评估严重程度的依据[2]。GDF15和IGFBP7基因与胎盘、进食行为及恶病质有关。GDF15受体-GFRAL还被发现定位于脑干调控进食行为和恶心呕吐[6,7]。近年来，这两个基因被认为可能参与HG的发病过程。一项小型研究发现孕12周时与妊娠呕吐患者相比，HG患者血清GDF15(15.8 ng/ml对10.45 ng/ml，P<0.001)和IGFBP7(71.08 ng/ml 对 44.05 ng/ml，P=0.002)蛋白水平显著升高[8]。这两种蛋白可能对HG具有潜在的诊断价值，但仍需进一步研究确定其临床应用的实用性。

非药物治疗包括改变生活方式和饮食习惯、生姜、穴位刺激和心理疏导。维生素B6或维生素B6联合多西拉敏是一线止吐药物，甲氧氯普胺、氯丙嗪、昂丹司琼也可用于HG患者的止吐治疗。糖皮质激素可用于重症或难治性病例，但应避免孕早期使用。药物治疗无效时可考虑肠内或肠外营养[2]。

2 ICP

ICP以皮肤瘙痒伴肝内胆汁淤积为特征，发病率为0.1%～2.0%[9]。ICP的诊断依据为，妊娠中晚期出现的以皮肤瘙痒为主伴有肝酶轻中度升高和/或胆汁酸、胆红素水平升高，并排除引起皮肤瘙痒和肝功能异常的其他原因，如妊娠特异性皮炎、尿毒症、病毒性肝炎、急性脂肪肝等，且在产后迅速恢复正常[9]。血清总胆汁酸(total bile acid , TBA)是诊断ICP最敏感和最特异性的指标，临床上还依据TBA水平分为轻度ICP(TBA<40μmol/L，临床上仅表现为瘙痒)和重度ICP(TBA≥40μmol/L，瘙痒严重或伴有其他情况)[9]。近期一项Cochrane系统回顾评估TBA诊断ICP的准确性，经调整后TBA对ICP诊断的敏感性和特异性分别为49%～65%和53%～99%，一直以来TBA对ICP的诊断价值可能被高估[10]。临床上，部分ICP患者TBA水平维持在正常范围内，给ICP的临床诊断和分级增加了难度，临床上仍然期待更灵敏和更特异的指标。近期有研究发现ICP孕妇与正常孕妇相比，血浆微小RNA(microRNA, miRNA)的表达存在差异，联合miR-151-3p、miR-671-3p、miR-369-5p和miR-300对ICP诊断的准确性和特异性分别为82.9%和87.0%[11]。血清/血浆miRNA标志物组合已用于临床上ICP的筛查和诊断。此外，尿液miRNAs在ICP与健康孕妇之间也存在差异，联合miR-29a、miR530-3p和miR-21对ICP诊断的曲线下面积(area under curve, AUC)为0.9637，表明联合这三种miRNAs可辅助诊断ICP[12]。尿液miRNA检测诊断ICP具有可行性，而且作为非侵入性检查手段具有良好的临床前景。研究发现ICP患者血清基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)水平较正常孕妇显著升高，重度ICP患者这两种蛋白酶水平也显著高于轻度患者，而且这两种蛋白酶水平升高还与肝功能之间呈显著的正相关，研究认为MMP-2 和MMP-9是ICP 确诊和分级的潜在标志物[13]。

熊去氧胆酸(UDCA)是治疗ICP的一线用药，但缺乏证据支持其有效[9]。近期一项大型多中心安慰剂对照试验结果显示UDCA治疗ICP并未改善孕产妇的围产期结局，对UDCA在ICP患者中的常规使用提出了质疑[14]。另一公认药物为S-腺苷蛋氨酸(SMAe)，而糖皮质激素的疗效不确切，不作为ICP治疗的常规用药[9]。对于重度ICP且对药物治疗无效或药物治疗禁忌的患者可考虑血浆置换。ICP会出现不可预测的胎死宫内，最佳分娩时机需平衡死产和早产的风险。一项荟萃分析结果显示，单胎妊娠的ICP孕妇TBA<100μmol/ L时，死产的发病率与一般孕妇无显著性差异。当TBA≥100μmol/ L时，死产的发病率为3.44%[95%置信区间(CI)：2.05～5.37]，显著高于一般人群[15]。此外，近期我们的一项研究提示TBA水平失调还会增加早产的发生风险[16]。因此，每周检测TBA水平有利于指导临床医生选择最佳的分娩时间。此外，有数据显示孕36周可能是ICP患者的最佳分娩时机，但目前尚无评估择期早期分娩必要性的随机试验，因此最佳分娩时间仍无定论[17]。

3 子痫前期及子痫

子痫前期是一种妊娠期特发性高血压疾病，指在妊娠20 周后发生血压升高伴或者不伴蛋白尿，目前全球发病率为3%～5%[18]。在子痫前期基础上出现其他原因无法解释的抽搐称为子痫[19]。

子痫前期的诊断标准为妊娠20 周后(包含孕20周)出现至少2次收缩压≥140和(或)舒张压≥90 mmHg，且伴有下列任一项：蛋白尿(尿蛋白≥0.3 g/24 h，尿蛋白量/肌酐值比值≥0.3或尿蛋白≥2+)。母体其他器官功能不全，如心、肺、肝、肾等重要器官受累，或血液、消化和神经系统的异常改变，子宫胎盘功能障碍。需要与妊娠合并慢性高血压、慢性肾炎等疾病鉴别。子痫前期的早期筛查包括危险因素评估、生物标记物检测、物理检测和构建预测模型，对疾病早期预防、早期治疗，降低母婴病死率意义重大。单纯评估危险因素预测价值低，生物标记物包括可溶性酪氨酸激酶-1(soluble Fms-like tyrosine kinase-1, sFlt-1)、胎盘生长因子(placental growth factor, PLGF)、可溶性内皮因子(soluble endoglin, sENG)、胎盘蛋白13等联合危险因素可以提高预测子痫前期的准确率。子宫动脉搏动指数(uterine artery Doppler pulsatility index, UtAD-PI)是预测子痫前期的有效方法，但设备价格昂贵且准确性易受到多种因素的影响，不能单独预测子痫前期。临床上，需多指标联合筛查以提高子痫前期预测的阳性率。研究显示，sFlt-1/PLGF≤38对短期内诊断子痫前期的阴性预测值为99.3%，敏感性和特异性分别为80.0%和78.3%，sFlt-1/PLGF≤38用于排除短期内发生子痫前期，目前已经得到国外指南的认可[20]。在妊娠11～13周联合孕妇危险因素、平均动脉压、UtAD-PI和PLGF，对<32周、32～37周和37～42周子痫前期的检出率为100%、75%和43%，是目前早发型子痫前期最有效的筛查模型[21，22]。在不良妊娠结局的预测模型中，fullPIERS模型预测子痫前期患者入院后48小时内发生不良结局的AUC为 0.88(95%CI 0.84～0.92)，2018年国际妊娠期高血压研究学会(International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP)指南推荐其作为子痫前期患者初步评估的辅助工具。

国内外指南均推荐，具有明确子痫前期危险因素的孕妇在孕16周前口服小剂量阿司匹林直至分娩，但用药剂量尚未达成共识[19]。2015年我国妊娠期高血压疾病诊治指南推荐给予阿司匹林50～100 mg.d-1。2017年欧洲开展了一项纳入1776例研究对象的多中心、双盲、随机对照试验结果显示，对于高危孕妇实施150 mg.d-1阿司匹林预防性治疗可以降低早发型子痫前期的发病率(1.6% 对4.3%，P=0.002)[23]。据此，2018年ISSHP指南推荐剂量为75～162 mg.d-1。其他预防用药包括二甲双胍、西地那非和他汀类药物，目前仍处于临床研究阶段，暂不推荐使用[24]。终止妊娠是子痫前期唯一有效的治疗方法，无严重症状者可期待治疗至37周。超过34周并发严重症状可终止妊娠。不足34周者并发严重症状但母婴情况稳定，可适当期待治疗。子痫患者抽搐控制后即可考虑终止妊娠。对于分娩方式的选择，首先考虑经阴道分娩，若合并严重母婴并发症可放宽剖宫产指征。国内外指南均推荐血压≥160 /110 mmHg的子痫前期/子痫孕妇进行降压治疗，常用药物有拉贝洛尔、硝苯地平和甲基多巴。硫酸镁仍是预防重度子痫前期进展及控制子痫的一线药物。

4 HELLP综合征

HELLP综合征是以溶血性贫血、肝酶升高、血小板降低为特征一种妊娠期高血压疾病，发病率为0.1%～0.8%。HELLP综合征是子痫前期的严重并发症，但仍有20%HELLP 综合征不存在高血压或蛋白尿，由此可以看出HELLP 综合征作为一种独立疾病的重要性[19]。

HELLP综合征缺乏特异性临床表现，临床诊断主要依靠实验室检查，常用诊断标准包括Tennessee标准和Mississippi标准。Tennessee标准包括，外周血涂片见变形红细胞、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)≥70 U/L和乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)≥600 U/L、血小板计数(platelet, PLT)≤100×109/L，符合上述3 项为完全性HELLP综合征；符合1～2项为部分性。Mississippi标准根据PLT分为3 型，Ⅰ型：<50×109/L；Ⅱ型：>50×109/L且≤100×109/L；Ⅲ型：>100×109/L且≤150×109/L。HELLP综合征需要与AFLP、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮，严重的脓毒症和抗磷脂综合症等疾病相鉴别[19]。目前，上述两种诊断标准存在争议，临床上仍缺乏标准化诊断标准和预测方法。近期有研究评估HELLP综合征的独立预测因子，结果显示AST/PLT比值(APRI)预测HELLP综合征的敏感性和特异性分别为82.6%和87.6%，而单独AST预测HELLP综合征的敏感性和特异性分别为71.2%和91.2%。研究认为APRI比单独AST更有力地预测HELLP综合征，但仍需要多中心大样本的研究进一步验证[25]。在早发型HELLP综合征中发现系统性半乳糖凝集素-1 (galectin-1, gal-1)水平升高且与sFlt1 / PLGF比值呈正相关，认为结合gal-1测量值可能更有效地预测HELLP 综合征的发展[26]。此外，研究发现血管生成标志物和循环无细胞DNA(cell-free DNA, cfDNA)水平在HELLP 综合征中显著升高，对母儿不良结局具有潜在的预测价值，对HELLP 综合征患者预后判断也具有一定帮助[27]。

终止妊娠是HELLP综合征唯一有效的治疗方法。妊娠超过34周或胎肺已成熟、胎儿窘迫、先兆肝破裂和病情恶化者，建议立即终止妊娠。对不足34周者，在治疗方面尚未达成共识，有研究建议在确诊后48 h内立即终止妊娠，也有研究认为病情稳定者可适当期待治疗。为积极干预并不适合所有的HELLP综合征患者，需要进一步研究识别特定的预后因素将HELLP综合征更好地分层，从而实现个性化管理。近期一项Cochrane研究发现糖皮质激素并不能降低孕产妇HELLP的发病率和病死率，尽快终止妊娠才是最有效的方法[28]。HELLP综合征产后48小时内仍有病情恶化的风险，必要时行血浆置换可有效降低孕产妇病死率。

5 AFLP

AFLP是一种罕见的线粒体肝病，发病率为0.01%，以继发于肝脏脂肪浸润的急性肝衰竭为特征，导致凝血障碍，电解质紊乱和多器官系统功能障碍。AFLP临床表现缺乏特异性，需要与胃肠炎、严重病毒性肝炎、ICP、子痫前期、HELLP综合征等疾病相鉴别。Swansea标准是AFLP常用的诊断标准，包括，恶心、呕吐、腹痛、多饮/多尿、腹腔积液、肝性脑病、胆红素升高(>14 μmol/L或>0.8 mg/dL)、尿酸升高(>340 μmol/L或>950 mg/dL)、低血糖(<4 mmol/L或< 72 mg/dL)、血氨水平升高> 42 IU/L、白细胞增多(> 11×109/ L)、转氨酶升高(AST或ALT> 42 IU/L)、肾功能损伤(肌酐>150μmol/L或>1.7 mg/dL)、凝血功能障碍[凝血酶原时间(prothrombin time, PT)>14 s或活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time, APTT)> 34 s]、病理学检查发现小泡性脂肪变性。无其他病因学的前提下，满足6个或以上症状即可诊断为AFLP。Swansea标准对AFLP诊断的敏感性和特异性分别为100%和57%，阳性预测值和阴性预测值分别为85%和100%[29]。但Swansea标准中部分条件只有在疾病进展时才能满足，限制了其早期诊断价值。此外，Swansea标准尚待进一步完善，有些专家认为达到AFLP诊断应满足9条而非6条标准。抗凝血酶(antithrombin, AT)活性降低常在妊娠相关肝功能障碍临床症状出现之前发生，与AT活性≥66%的孕妇相比，AT活性为60%～65%孕妇出现肝功能障碍的RR为28.6(95%CI：1.64～500)，而<60%的孕妇的RR为52.4(95%CI：3.17～865)，监测AT活性可能有助于AFLP的早期诊断[30]。

终止妊娠是AFLP治疗的关键，目前分娩方式尚未达成共识，除短时间内能自然分娩外, 应以剖宫产为宜。一般倾向于选择全身麻醉。对AFLP妇女和其子女均应进行长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶(long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, LCHAD)缺陷的分子学检测和纵向监测。