腹腔热灌注化疗在肝癌治疗中的研究进展

陈观源，陈小铭，李震东

（1.暨南大学附属第一医院 肝胆外科，广东 广州 510630；2.广州达安临床检验中心 病理科，广东 广州 510525）

中国是肝癌高发国家，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的2020年全球癌症数据，我国肝癌新发病例410 038 例，死亡病例391 152 例，分别占全球45.27%和47.12%[1]。肝癌患者发病早期症状隐匿，病死率较高，发现时多已是中晚期，总体5年生存率不足15%[2]，中晚期肝癌患者常面临着肝癌破裂出血、腹膜转移及恶性腹腔积液等严重并发症，同时接受外科手术切除难度比较大。常规的手术加静脉化疗难以抑制已种植于腹膜的肿瘤细胞，给预防肝癌术后腹膜内复发带来挑战。近些年国内兴起的腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）技术，已有相当研究显示其在防止肿瘤腹膜转移，延长患者无腹膜复发生存时间上有明显疗效。遗憾的是，HIPEC的相关研究主要来源于胃肠恶性肿瘤领域，在肝癌方面的相关研究比较匮乏，且国内一些学者对HIPEC的了解停留在过去“高风险低效益的技术”阶段。本文就HIPEC的技术优势，国内外HIPEC在患者选择、治疗温度、药物种类与剂量等方面的差异，及HIPEC在肝癌方面的研究进展进行综述。

1 HIPEC的概念及其优势

1.1 HIPEC的概念

HIPEC是指通过精确的控温设备将含有化疗药物的生理盐水或葡萄糖液（后称灌注液）预热至特定温度后，通过循环泵装置和多根腹腔引流管将灌注液进行腹腔内循环灌注并维持一定时间。在此期间通过热疗、局部化疗及热化疗增敏作用来杀伤术后脱落于腹膜内的肿瘤细胞，从而达到预防肿瘤细胞在腹膜内种植转移的目的，以延长患者的无腹膜复发生存时间。

1.2 HIPEC的优势

HIPEC将热疗和化疗整合为一体，其相比腹腔化疗或静脉化疗有额外的优势，主要体现在以下几个方面。（1）热疗的优势：热疗起源可追溯到1866年德国医师Busch[3]报道的1 例因丹毒发热治愈自身晚期肉瘤的病例。HIPEC治疗温度一般在40～43 ℃，在高温环境下，热能量可直接导致肿瘤细胞凋亡。Cummings等[4]发现在43 ℃环境下持续30 min，大约60%肿瘤细胞就会发生凋亡。（2）局部化疗的优势：一方面，由于人体存在腹膜-血浆屏障，其厚度达90 μm，足以阻隔化疗药物中大分子物质进出[5]，因此HIPEC可将更多化疗药物较精确地释放到腹腔内，同时在该屏障的作用下延缓药物入血时间。2015 年Ansaloni等[6]分别用175 mg/m2紫杉醇和100 mg/m2顺铂进行HIPEC 90 min，检测到紫杉醇的平均腹腔内浓度是血浆的1 200 多倍；在另一方面，相比腹腔化疗，接受HIPEC治疗的患者胃肠道反应更弱。2006年美国妇科肿瘤学组试验（GOG-172 Trial）显示，205 例患者中仅有42%的患者能完成6周期腹腔化疗，剩余58%的患者中有8成完成不超过3周期，腹腔化疗带来的较差的生活质量会持续到治疗停止后3～6周[7]。（3）热疗联合化疗产生协同抗肿瘤作用的优势：在40～43 ℃时，大部分常见化疗药物可发生温热增敏效应[8]，使化疗药物渗透作用加强，可渗透到肿瘤组织下3～5 mm深度[9]。（4）局部冲洗的优势：类似治疗脓胸采用双引流管循环冲洗脓腔的方式，HIPEC过程中持续循环的“冲洗-过滤-冲洗”的闭环作用，可以把手术后于腹腔中产生的血凝块、坏死组织和部分脱落的肿瘤细胞过滤掉。（5）诱导机体增强免疫抗肿瘤作用：在热的作用下，机体适度产生HSP 90为主的多种热休克蛋白[10]，其可调节T淋巴细胞和NK细胞发挥抗肿瘤作用[11]。（6）高温抑制肿瘤的转移能力：43 ℃维持半小时能抑制肝癌细胞的上皮-间质转化能力，抑制癌细胞转移扩散[12]。

2 HIPEC在肝癌治疗中的研究进展

2.1 国内外主要研究成果汇总

继1980年Spratt等[13]应用HIPEC技术成功治疗1例腹膜假性黏液瘤患者后，国际上陆续有HIPEC技术应用于各种癌症的探索，如1989年日本Chiba大学Fujimoto等[14]关于胃癌腹膜复发伴恶性腹水的研究、1993年法国Lyon Sud医院Salle等[15]关于FIGO III或IV期卵巢癌的研究、1999年荷兰Kanker研究所Zoetmlder等[16]关于24例腹膜假黏液瘤和29例结直肠癌腹膜转移患者的研究等。在过去几十年间，HIPEC相关的研究主要来源于国际腹膜表面肿瘤协作组（PSOGI），且多数集中于胃肠癌、阑尾黏液癌和卵巢癌等肿瘤腹膜转移的治疗上，在肝癌方面的应用和研究比较匮乏，和肝癌导致腹膜转移发生率不足20%也有一定关系[17]。近十余年随着人们对HIPEC机制的理解以及肝癌破裂出血、腹膜转移的研究加深，HIPEC在肝癌方面的应用与日俱增。近10年国内外发表的HIPEC用于治疗原发性肝癌的主要研究约11篇，均没有大型的多中心随机对照研究。

2.2 国际研究成果

综合国际上近10 年的研究，其特点总结如下。（1）多数是肝癌腹膜转移手术后的相关研究，且相关患者PCI指数较高；（2）手术切除范围大，大部分进行CCR 0～1切除后使用；（3）研究结果中患者的中位生存时间相对集中，可能与纳入的患者基线及HIPEC前积极的手术治疗方式有关；（4）HIPEC治疗后相关并发症生率较高。2014年美国Mount Sinai医学中心Tabrizian等[18]对14 例肝癌腹膜转移患者[平均PCI为（9.9±8.3）]进行完全肿瘤细胞减灭术（CCR 0～1）后，7例进行HIPEC治疗，整体患者中位OS为35.6 个月，而CRS+HIPEC组患者中位OS为42.1 个月，30 d主要并发症（Clavien-Dindo III～IV）为7.1%。2020年美国Luke’s West医院Leigh等[19]回顾性分析2007—2017 年接受CRS和HIPEC的17 例肝胆胰恶性肿瘤腹膜转移患者，其中肝癌9 例，胆管癌4 例，胆囊癌3 例，胰腺癌1 例，肝癌患者中位OS令人满意（肝癌42个月，胆管癌19个月，胆囊癌8个月，胰腺癌15 个月），其3 年总生存率为59%，余8 例患者均为0。更好的中位OS来自2018年印度Saifee医院Mehta团队[20]的研究，研究分析来自PSOGI 10个中心21例接受CRS/HIPEC治疗的肝癌腹膜转移患者的生存数据，16例进行完全细胞减灭术，余5例行不完全切除（CCR 2～3），中位随访时间52.2个月，中位OS为46.7个月，预计3年OS和5年OS分别为88.9%和49.4%。HIPEC的疗效多与CRS手术（CCR 0～1）相关，但人们常担忧CRS/HIPEC可能会带来严重的并发症。2010 年德国Regensburg医学中心Glockzin等[21]回顾了63例需行肝胆切除的腹膜转移患者，并术后接受系统化疗或HIPEC治疗的并发症情况，其中59 例（93.7%）达到了CCR 0～1 切除，中位住院时间为18 d，22例患者（35%）出现轻微并发症，21例患者（33%）发生严重并发症，以胰腺炎和腹腔脓肿多见，余20例患者未发生任何不适。2019年美国Nebraska医疗中心Foster等[22]将1 822例CRS/HIPEC手术与32 292例其他公认的高危肿瘤手术（肝右叶切除5 109 例，三段肝切除2 449 例，胰十二指肠切除16 793例，食管切除7 941例）的围手术期和术后30 d并发症发生情况进行对比，CRS/HIPEC的并发症发生率更低（P＜0.001），中位住院时间更短（P＜0.001）。

2.3 国内研究成果

相比国际上的研究，近10年国内的主要研究特点总结如下。（1）HIPEC的使用不局限于联合手术治疗；（2）纳入的肝癌腹膜转移患者少，多为肝癌自发破裂出血患者；（3）文献报道并发症轻微，多数对症治疗后消失；（4）存在阴性研究。中国石油天然气集团公司中心医院的关铁等[23]对比HIPEC和一般支持治疗对81例TNM IIIa或IIIb期原发性肝癌患者的临床疗效，接受HIPEC治疗的患者（n=42）总有效率高于一般支持治疗，中位OS分别为17个月和3个月（P＜0.05），对腹水控制率分别为86%和50%。江汉大学附属湖北省第三人民医院的吴紫红等[24]将86例原发性肝癌伴恶性积液患者随机分组，治疗组行HIPEC治疗，对照组行缓慢腹腔灌注治疗，治疗组腹腔积液吸收总有效率高于对照组（93.0%vs76.7%，P＜0.05），两组患者生活质量及6个月生存率（88.4%vs69.8%）、肿瘤标志物（CEA、AFP、CA125）、肝功能等指标均优于治疗前，且治疗组显著优于对照组（P＜0.05）。武警后勤学院附属医院张云等[25]同样探讨了HIPEC对比腹腔化疗的疗效及安全性，观察组予CRS+HIPEC治疗（丝裂霉素C 30 mg，60～90 min），对照组予CRS+腹腔注射化疗，观察组中位OS为40.1个月，对照组为28.3个月（P＜0.01），两组不良反应发生率分别为70%和60%（P＞0.05）。在肝癌自发破裂出血的研究中，2017年中山市人民医院何坤等[26]对20例肝癌破裂出血患者手术后行HIPEC治疗2次，1例患者无瘤生存51个月，3例存活3年以上无复发，6 例存活1 年以上无复发，9 例存活半年以上无复发；同时根据加速康复外科理念进行术后管理，术后1 d拔除胃管并进食，7 d拔除灌注引流管，患者只发生轻微恶心、呕吐、乏力、腹胀、腹痛等不适。2020年广东医科大学何泳铸等[27]研究肝癌破裂出血手术后HIPEC带来的长期生存情况，53例肝癌破裂出血患者行右半肝切除、左半肝切除、肝癌切除手术后，33 例予HIPEC治疗的患者，在6、12、18、24 个月无瘤生存率分别为75.75%、63.10%、57.10%、51.10%，优于未予HIPEC组的43.57%、35.00%、33.34%、31.69%；两组6、12、18、24个月总生存率分别为81.80%、72.30%、60.70%、49.82%和55.00%、46.88%、34.70%、32.87%（P＜0.05）。然而，2020年广东省人民医院Ruan等[28]对57例肝癌自发破裂出血的研究得到截然相反的结果：HIPEC组患者的DFS稍高于非 HIPEC组患者（P=0.56），接受HIPEC的患者并发症发生率高于未接受HIPEC的患者（50.0%vs11.1%，P=0.002），同时增加了患者约8 000美元的住院费用（P＜0.001）。

3 国内外HIPEC的差异

经数十年技术的变革，HIPEC从最初简单的术后常温或温热生理盐水冲洗逐步进化到目前在较精确的控温环境下循环灌洗的技术[29]。但当前国内外的医疗机构应用HIPEC的技术参数和治疗方案差异较大，技术参数上的主要差异在于加热和控温方式，有微波加热、恒温水浴箱加热、内生场加热等方式。此外，在HIPEC治疗方案上国内外存在很多分歧，主要表现在以下方面。（1）治疗温度：国外研究使用的温度是40～43 ℃[30-31]，而国内多数使用的温度是43 ℃。（2）化疗药物种类及剂量：国外常使用高剂量铂类化疗药物单次灌注30～90 min[32]，而国内已发布的共识推荐根据敏感性和静脉剂量来确定药物种类和剂量，每次60～90 min[33]。（3）灌入容量体积：探讨灌注入腹腔内的最佳液量的相关研究甚少，2020年米兰国际研究所一项RCT研究显示，在术中进行HIPEC（43 ℃，600 mL/min流速，60 min），高腹内压组平均灌入5 694.44 mL生理盐水，平均腹内压为18.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），但HIPEC过程中血流动力学参数、呼吸及术后并发症上没有明显异常[34]。但国内外尚未发现有学者关注HIPEC过程中腹腔内灌注液充盈程度和疗效的联系，大多准备3 000～5 000 mL灌注液，实际灌注入腹腔液量没有统一。（4）患者选择：国外主要应用于胃肠癌、阑尾黏液癌和卵巢癌等腹膜种植转移后。西班牙Fuenlabrada医院一项多中心研究显示，应用于PCI＜7的患者能得到最大获益[35]。而《结直肠癌腹膜转移腹腔预防与治疗用药中国专家共识（V 2019）》推荐HIPEC应用于PCI≤20的患者[36]。随着对HIPEC技术研究的深入，国内已有学者将其应用拓展到预防腹膜转移的发生上，如上海瑞金医院朱正纲教授团队[37]将HIPEC前瞻性应用于D2根治术后，并看到了明显的疗效，预防性HIPEC组3年DFS优于非HIPEC组（93%vs65%，P=0.0054），且腹膜复发率更低（3%vs23%，P＜0.05）。（5）还有一个是置管方式的差异：国内外置管数量和位置均没有统一，有2～4条的置管方式（一进一出，一进两出，两进两出等），同时管道在腹腔内的摆放位置也没有统一。在临床使用过程中发现，偶有出水管口被腹腔内大网膜、肠系膜、凝血块等包裹造成堵塞，一进一出的方式更容易发生循环灌注中止。同时动物实验表明，在一定的流速下，较多数量的进水管道可以使腹腔内热量分布更均匀且损失更少，增加热疗效果[38]。但临床上还需根据患者情况选择置管数量。

4 未来展望

HIPEC的发展已有40余年，随着临床研究的深入，应用领域从胃肠逐步扩大到妇科，再到肝胆肿瘤方面，技术上也经历了多次变迁。目前在胃肠及妇科恶性肿瘤腹膜转移领域已有I级证据，将其应用于肝癌领域有一定的研究和理论依据，共性是治疗这些恶性肿瘤导致的腹腔内微观存在的肿瘤细胞。肝癌破裂出血和肝癌伴腹水患者在术中未发现肉眼可见的腹膜转移，应用HIPEC属于预防腹膜转移的范畴，但这类患者腹腔内可能已发生微观上的肝癌细胞腹膜内扩散。研究表明，未发生腹膜转移但腹腔冲洗液细胞学阳性患者5年生存率为18.7%，远低于阴性患者（51.5%）[39]，因此术后对这类患者进行HIPEC可能在预防腹膜转移的发生上有一定的临床意义。但对于更加详细的肝癌患者的选择上，我们仍没有足够的研究证据作为支撑。期待未来更多的研究探讨HIPEC在温度、药物、治疗时间、患者选择等各方面上最大可能的获益方式。