长链非编码RNA SNHG9在不同肿瘤中的最新研究进展

刘 霄，黄晓燕，王建华

（1.西安医学院，西安 710021；2.陕西省人民医院 a.普外二科；b.陕西省感染与免疫疾病重点实验室，西安 710068）

长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一类长度超过两百个核苷酸的RNA 分子，在细胞内的丰度为70%～98%，有些lncRNA 甚至可以由几千bp 构成。近年来，随着高通量测序技术的发展，基因水平研究lncRNA 得到了研究界的广泛关注[1]。目前，人们已经鉴定了大量的lncRNAs，为了更深入地展开lncRNA 相关研究，科学家们根据染色体与编码基因的相对位置将lncRNA 分为反义型、基因间型、内含子型、双向型及正义重叠型。一般来说，lncRNA 主要从表观遗传学[2]、转录调控及转录后调控等3 个层面实现对基因表达的调控。早期研究认为原位调控是lncRNA 作用的唯一机制，它通过招募形成染色质修饰复合物而沉默邻近基因转录，例如IGF2R，反义RNA，XIST 等[3]。而Hox 基因反义基因的发现提 示lncRNA 可 能 存 在 远 程 调 控[4-5]。小核仁RNA 管家基因9（small nucleolar RNA host gene 9，SNHG9）是lncRNA 之一，在不同系统的肿瘤中，SNHG9 已被证实在基因水平存在着显著的表达失调，并且影响着肿瘤的发生与发展，这说明SNHG9 可能是潜在的肿瘤分子生物标记。本文通过总结国内外关于SNHG9 研究的最新进展，对SNHG9 在非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、卵巢癌以及前列腺癌中的表达水平及作用机制进行综述。

1 SNHG9 概述

SNHG9 位于第16 号染色体上，SONG[6]等人通过研究发现SNHG9 与TNF 受体1 型相关死亡域蛋白的mRNA 之间存在相互作用，可以减轻内皮细胞的炎症和细胞凋亡，从而揭开了SNHG9 的研究序幕。作为热门的研究分子，SNHG9 在不同系统的肿瘤中都有着一定的研究，并且已被证实通过异常表达参与调控肿瘤的增殖、凋亡、侵袭转移等过程。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，有学者的研究报告指出SNHG9 呈明显的高表达，抑制SNHG9 表达可减少肺癌细胞的恶性生物学特征[7]。研究还发现，耐顺铂的非小细胞肺癌组织中SNGH9 的表达水平更高，并且通过正调控细胞周期相关蛋白（CAPRIN1）的表达来发挥作用[8]。然而，另一部分学者的研究结果与上述相反。在他们的研究里，非小细胞肺癌中SNHG9表达下调，进行过表达SNHG9 发现SNHG9 过表达能够通过甲基化减弱miR-21 对NSCLC 的促进增殖作用，导致细胞增殖率下降[9]。胶质母细胞瘤的细胞和组织中，SNHG9 高表达可以促进有氧酵解和胶质母细胞瘤细胞增殖，可能与过表达的SNHG9 下调miR-199a-5p 进而上调WNT2 有关[10]。SNHG9 在胰腺癌患者的组织和血清中的表达水平均低于对应的正常组织，与临床TNM 分期、淋巴结转移和远处转移呈负相关，低表达SNHG9 患者的生存率显著降低[11]。CHEN 等[12]研究表明在卵巢癌的发生发展中，SNHG9 可能通过miR-214-5p/CRY2 轴来发挥作用。在前列腺癌与SNHG9 相关性的研究中学者发现，其SNHG9 表达水平与肿瘤的大小和淋巴结转移呈正相关，同时高表达的SNHG9 也与患者的不良预后呈正相关[13]。

2 SNHG9 在不同肿瘤中的调控机制研究

2.1 SNHG9 与非小细胞肺癌 肺癌是最常见的恶性肿瘤，居癌症相关死亡的首位[14-15]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的肺癌类型，占肺癌的85%左右，主要有腺癌和鳞癌两种类型[16-18]。近年来，人们对于SNHG9 与NSCLC相关性的研究取得了一些进展。LIN 等[7]人发现SNHG9 在NSCLC 细胞株和组织中高表达。他们通过转染敲低肺癌细胞中SNHG9 的表达证明了抑制SNHG9 可减少肺癌细胞的细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭。体外的动物实验发现种植SNHG9-siRNA-癌细胞的小鼠肿瘤小且出现较晚，验证了上述推论，说明SNHG9 的高表达会促进NSCLC的发生发展。然而，有趣的是同样研究SNHG9 与NSCLC 之间的关系，WANG 等[9]人的研究与上述结果恰恰相反。他们的研究认为在NSCLC 细胞株和组织中SNHG9 低表达，低表达的SNHG9 使其甲基化下调miR-21 的作用减弱，从而促进了NSCLC 细胞的生长增殖。因此，关于SNHG9 在NSCLC 中表达的高低与其发生发展的关系，还需要进一步的研究来证明。

关于SNHG9 在NSCLC 中的研究，除了上述研究方向，人们也将目光投向了SNHG9 与NSCLC顺铂耐药的关系。众所周知，手术切除、化疗、放疗和靶向治疗是NSCLC 的主要治疗方法。然而，NSCLC 患者易复发、转移和耐药，5年生存率不超过20%。顺铂(Cisplatin，DDP)是一种用于NSCLC的一线化疗药物，它可以延缓NSCLC 的进展。但NSCLC 患者在顺铂治疗期间容易发生获得性耐药，严重阻碍其临床应用效果[19-23]。关于顺铂在NSCLC中产生耐药的分子机制已有一些报道，如lncRNA MEG3/miR-21-5p/SOX7 通路、lncRNA NNT-AS1/MAPK/slug 通路、lncRNA OR3A4-CDK1 通路、Annexin A2/JNK/p53 通路等[24-27]。WANG 等[8]人发现在顺铂敏感的NSCLC中SNGH9 表达水平更高。SNGH9 基因敲除可提高DDP 耐药NSCLC 细胞对DDP 的敏感性。进一步深入研究发现，SNHG9 对CAPRIN1 的表达有正调控作用，从而影响DDP 耐药细胞的存活率、集落形成、IC50 以及细胞凋亡。总之，该研究证实SNHG9 可以通过介导CAPRIN1促进NSCLC 对DDP 的耐药作用，因此推断SNHG9可作为顺铂耐药NSCLC 治疗的潜在治疗靶点。

2.2.SNHG9 与胶质母细胞瘤 胶质母细胞瘤是中枢神经系统的肿瘤，恶性程度极高[28]。目前该疾病的诊断及治疗水平仍不高，导致预后差、死亡率高。在胶质母细胞瘤的研究进展中，lncRNA 是一个非常重要的研究方向[29-32]。ZHANG 等[10]研究发现，在胶质母细胞瘤中，高表达的SNHG9 不仅与患者的总生存率和无进展生存率关系密切，与肿瘤的分期、大小和淋巴转移也呈现显著的正相关性。他们的进一步研究发现了SNHG9/miR-199a-5p/ WNT2在胶质母细胞瘤中的调控作用，高表达的SNHG9可能通过下调miR-199a-5p 进而上调WNT2 促进胶质母细胞瘤细胞增殖。这一发现给胶质母细胞瘤的治疗与预后评估提供了新的方向。

2.3 SNHG9 与胰腺癌 胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，缺乏早期症状及有效检测手段，患者确诊时往往已经是疾病晚期。胰腺癌被认为是21 世纪人类最致命疾病之一，目前五年相对存活率仅为8%[33]。常规治疗手段主要是手术、放疗和化疗，然而效果非常有限，近年来，很多学者将胰腺癌的研究目光放在了解其分子机制上，力争从基因水平找到该疾病更有效的治疗手段[34-36]。目前已经发现的与胰腺癌有关的lncRNAs 主要有HOTAIR，MALAT1 和HotTIP[37-39]。ZHANG 等[11]人发现SNHG9 在胰腺癌的组织和血清中低表达，并且发现其表达水平与临床TNM 分期、淋巴结转移和远处转移呈负相关。通过转染建立的SNHG9 基因敲除胰腺癌细胞模型，证实了SNHG9 的敲低促进了胰腺癌细胞的增殖。因此我们认为可以将SNHG9用作临床预测胰腺癌预后的指标。

2.4 SNHG9 与卵巢癌 卵巢癌是全球最常见的癌症之一，在妇科恶性肿瘤中死亡率高居首位。卵巢癌主要发生于围绝经期的妇女，早期缺乏特异性临床表现，导致患者诊断率低，影响临床治疗效果。随着研究不断深入，很多研究证明，卵巢癌的发生发展与lncRNA 关系密切[40-41]。CHEN 等[12]研究表明SNHG9 在卵巢癌细胞系SKOV3，OVCAR-3 及A2780 和卵巢癌组织中表达显著下调。进一步分析发现，SNHG9 在卵巢癌中的表达水平与肿瘤FIGO 分期和淋巴结转移有关，而与其他临床特征无显著相关性，并且卵巢癌中SNHG9 高表达患者的生存率明显高于低表达患者。功能实验结果指出，敲低SNHG9可以促进卵巢癌细胞的生长、增殖、迁移和侵袭。生信分析发现SNHG9 上有miR-214-5p 结合位点，双荧光素酶报告进一步确定了miR-214-5p 是SNHG9 的直接靶点。通过SNHG9 和miR-214-5p 共转染卵巢癌细胞，发现miR-214-5p 可逆转低表达SNHG9 的卵巢癌细胞恶性生物学特征作用。进一步研究发现，CRY2 作为miR-214-5p 的潜在靶点，在卵巢癌组织中的表达低于正常癌旁组织，且与SNHG9 表达水平正相关。综上所述，在卵巢癌的发生发展中，SNHG9 可能通过miR-214-5p/CRY2 轴来发挥作用。

2.5 SNHG9 与前列腺癌 前列腺癌是影响男性健康的第二大癌症，有着较高的死亡率。目前在前列腺癌的诊疗中，应用较多的生物标志物是前列腺特异性抗原，但其仍有一定的局限性[42]。因此，寻找新的生物标志物对前列腺癌的诊疗具有重要意义。LI等[13]人通过对肿瘤基因组图谱信息库分析发现，SNHG9 在前列腺癌组织中高表达，利用Logistic 回归分析和Kaplan-Meier 分析发现，前列腺癌组织中SNHG9 表达水平与肿瘤的大小和淋巴结转移呈正相关，同时高表达的SNHG9 也与患者的不良预后呈正相关。进一步探讨SNHG9 在前列腺癌中的表达与不同免疫细胞水平的关系显示，SNHG9 的表达与前列腺癌患者T 细胞、辅助性T 细胞、pDCs和NK CD56 等免疫细胞关系密切。上述结果说明在前列腺癌中，SNHG9 可能是通过抑制T 细胞和辅助性T 细胞功能，促进pDCs 和NK CD56 细胞功能，从而发挥促进肿瘤生长的作用。

3 小结与展望

近年来，对SNHG9 的深入研究发现，在很多肿瘤如非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、卵巢癌及前列腺癌中SNHG9存在着明显的表达失调。SNHG9 在不同肿瘤中通过不同的信号传导通路发挥其致癌作用。SNHG9 作为促癌因子在非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌等肿瘤组织中呈现明显的高表达趋势，与肿瘤大小、临床分期、生存率等呈现明显正相关。同时，也有研究指出在非小细胞肺癌、胰腺癌及卵巢癌中，SNHG9 表达水平降低。SNHG9 作为lncRNA 新的研究热门，随着研究技术与研究方法的不断进步，相信在未来的研究中关于SNHG9 在肿瘤中的调控机制会进一步阐明，为疾病早期诊断和治疗提供新的思路。