地诺孕素治疗子宫内膜异位症研究进展

吕梦奕 王素霞*

子宫内膜异位症（EMs）是妇科的常见病与多发病，其特征是子宫腔外子宫内膜样组织的生长，以疼痛及不孕为主要表现。据统计，5%～10%的育龄期女性会罹患内异症［1］，其发生严重影响女性的生理及心理健康［2］。EMs的治疗方法主要为手术治疗、药物治疗及辅助治疗等［3］。鉴于EMs的复发性及手术的有创性等因素，目前认为，EMs应使药物治疗达到最大化［4］。EMs可选用的药物包括非甾体抗炎药、口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物及促性腺激素释放激素激动剂。其中，孕激素被国内外指南推荐为治疗子宫内膜异位症的一线激素疗法，临床使用较多［5-6］。地诺孕素（DNG）作为新一代人工合成孕激素，可有效减轻内异症疼痛、促使异位病灶萎缩。其对孕激素受体具有高亲和力，且无雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素活性，副作用较小［7］。因其相对有效、安全的特点，有望成为我国EMs治疗的一线药物［8］。本文对DNG治疗子宫内膜异位症的研究进展进行综述，包括其机制、有效性、安全性以及在特殊人群中的应用，以期为临床实践提供参考。

1 DNG治疗EMs的机制

DNG通过多种机制治疗内异症，发挥抗炎、抗增殖、抗血管生成的作用［9-10］。DNG治疗子宫内膜异位症的机制仍处于探索阶段。近期的一项研究表明，EMs可能是由于孕激素抵抗导致异常内质网（ER）应激诱导的结果，而DNG可增强子宫内膜异位症间质细胞内质网应激诱导，通过CHOP上调影响细胞凋亡、增殖和侵袭，从而发挥其生物效应［11］。

2 DNG治疗EMs的有效性

现有研究提示，DNG可有效降低EMs患者的病灶大小、CA125水平、VAS评分、EAPP评分等各项指标，也可降低EMs患者的术后复发率，并被建议长期应用［12-20］。LEE等回顾性分析514名EMs患者［12］，结果提示接受DNG治疗的患者EMs术后复发率为1.8%，中位复发时间为58周。82.2%的患者将疼痛描述为“大致改善”；61.6%的患者表示疼痛“有改善”，20.6%的患者表示疼痛“大有改善”。VAS平均得分在基线检查时为4.9，在第12、24、48和96周时显著降低至2.68、2.2、1.6和2.6。在一项纳入568例EMs患者的回顾性研究中，EMs术后5年的累积复发率在未接受药物治疗的女性中为69%，而在服用DNG的女性中为4%［20］。CARUSO等研究发现，对患有子宫内膜异位症相关骨盆疼痛的女性，DNG的长期治疗对其性功能及总体生活质量都将产生积极影响［18］。以上研究均为临床使用DNG提供了支持性证据。

3 DNG治疗EMs的安全性

EMs患者使用DNG最常见的不良反应为异常子宫出血、情绪异常、乳房不适、胃肠道不适等。DNG不良反应的发生强度通常为轻至中度，未记录到严重的不良事件或副作用，显示出DNG较好的安全性［16-17］。PARK等研究显示，188例接受DNG治疗≥12个月的EMs患者最常见的不良反应为异常子宫出血（3.2%）。在测量BMD的50例患者中，有10例的Z评分低于正常值，考虑DNG可能会导致女性骨量丢失的情况［13］。CHANDRA等对203例EMs术后服用DNG的患者进行随访，有21例患者在（2.4±1.0）个月时中断治疗，停药的主要原因是异常子宫出血，其发生率为15.8%。该研究中其他的副作用包括胃肠道不适、便秘、痤疮、头痛、抑郁、潮热、体重增加和浮肿等［15］。SEO等［21］研究表明，长期术后DNG治疗可能对育龄女性的BMD产生不利影响，骨丢失大部分发生在DNG治疗的前6个月。一项为期24周的多中心研究观察到，255例经腹腔镜诊断为EMs后患者中，有63例DNG治疗组女性（50.0%）和57例安慰组女性（44.2%）发生了不良事件。最常见的不良事件为阴道出血（13例），10例女性来自DNG组，3例女性来自安慰剂组［22］。

3.1 DNG与异常出血 与其它孕激素一样，临床应用DNG会导致异常子宫出血。在用药的最初几月，出血通常持续8～10 d，随着时间的推移，其频率及强度会逐渐降低［22］。尽管异常出血对于患者的依从性来说是一个巨大的挑战，但在临床试验中，较少的患者因此而停药［23-24］。然而，考虑到20%的患者在治疗的前3个月均会出现不规则出血的情况，建议临床医师提前告知患者使其做好心理准备，并定期随访、提供后续支持［23］。

3.2 DNG与骨质流失 研究发现长期使用DNG会导致BMD的降低，提示BMD与骨量丢失有关［13,21］，然而证据仍然有限。MOMOEDA等［25］研究中，腰椎骨密度变化具有统计学意义的下降，但是无累积下降，提示DNG对骨密度的长期影响较小。郎景和等研究中，腰椎骨密度的平均相对变化在DNG组为-0.10%（95%CI 0.61～0.42），安慰剂组为-0.29%（95%CI 0.90～0.33），因此认为DNG对骨密度的影响证据不足［22］。目前观点认为，骨密度的变化不应成为限制EMs患者长期使用DNG 的原因［4］。

3.3 DNG与情绪不良 使用DNG治疗过程中观察到情绪低落的情况［15］。在欧洲一项对DNG的安全性数据进行汇总分析的研究中，情绪抑郁发生在＜10%的女性中［23］。EMs女性发生焦虑、抑郁及其它情绪不良情况的可能性本身即偏高，这与EMs女性的疼痛症状有关，同时不良情绪亦会加重疼痛的程度，形成恶性循环［26］。且所有孕激素（而不是特定的孕激素）都可能导致情绪变化或抑郁状态。因此，在临床应用DNG的过程中应注意患者的情绪变化情况，必要时邀请精神卫生专家参与诊治［4］。

3.4 DNG与乳房不适 乳房不适亦是较为常见的DNG相关不良反应之一［23］。目前无直接证据表明用DNG可能增加乳腺癌及其它乳腺相关疾病的风险，但是这种风险可能与其他孕激素相似。一项研究调查高剂量DNG（20 mg/d，持续24周）对EMs女性乳房组织的影响，未发现其对乳房腺体、导管及脂肪组织产生不良影响［27］。

4 DNG对EMs特殊人群的治疗

4.1 DNG治疗青少年患者 研究表明，青春期EMs患者的复发率达56%［28］，提示青少年EMs患者药物治疗的重要性。在一项为期52周针对青少年EMs患者的多中心研究中，DNG有效改善患者的症状与体征，同时耐受性良好，这一结论与成人一致。鉴于青春期是BMD积累的关键时期，因此研究者认为应特别关注该年龄段患者BMD的数据。在该研究中，BMD从基线到治疗结束共降低1.2%。停止治疗后，BMD基本能恢复。研究者认为，虽然DNG的有效性及安全性尚可，但用药时仍应考虑个体患骨质疏松症的风险因素，为患者量身定制治疗方案［29］。由于缺乏替代疗法，DNG在青少年EMs患者上的应用被认为是总体有益的［4］。

4.2 DNG治疗深部浸润型内异症（DIE） DIE患者是EMs更为严重的一种形式，其浸润深度通常与症状的类型和严重程度有关［30］。现有证据表明，DNG是治疗DIE是有效的［31-32］，长期应用DNG可改善DIE女性的EMs相关疼痛症状，包括痛经，骨盆痛，性交困难和腹痛［32-33］。YAMANAKA等［31］分析126例 DIE患者术后使用DNG的疗效情况，结果显示DNG可有效缓解DIE患者的EMs相关疼痛情况及降低术后复发率。一项研究对子宫内膜异位结节浸润超过直肠乙状结肠壁肌层的患者进行分析。观察到在治疗的第一年结束时，患者痛经、盆腔疼痛、性交困难及肠道症状均减少（P＜0.001），患者的症状和生活质量的改善一直持续到研究结束［34］。

4.3 DNG治疗腺肌病患者 EMs患者子宫腺肌病的患病率约为22%～43%［35-37］。在一项针对子宫腺肌病患者的Ⅲ期随机试验中，DNG组的疼痛评分和视觉模拟评分较基线的降低幅度明显大于安慰剂组（P＜0.001）［35］。SUGIMOTO等［14］研究提示，短期使用DNG可显着减少卵巢巧克力囊肿的大小，减轻子宫腺肌病的病变程度则需要更长的时间（＞53周）。

4.4 DNG治疗IVF患者 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是EMs相关性不孕患者的重要治疗手段。DNG具有抗炎和抗血管生成的活性，从理论上讲可以改善子宫内膜异位症女性的IVF结局。BARRA等［38］评估IVF失败的EMs女性在后续的IVF之前给予DNG治疗的方法。研究结果表明，对于EMs患者，DNG预处理可以改善IVF结局，尤其在病灶直径≥4 cm的EMs患者中取得更好的效果。

5 DNG与其他激素疗法的比较

在一项研究激素治疗预防EMs术后复发的网状Meta分析中，LNG-IUS、DNG、连续性OC、GnRH-a+OC和周期性OC五种不同的治疗方案的EMs术后复发风险均显著低于期待治疗，其中LNG-IUS排名最高，其次是DNG和GnRHa+LNGIU［39］。一些研究及综述表明，与GnRH-a及OC相比，单用孕激素具有相当的疗效，同时在安全性和耐受性方面具有优势，故被认为是更好的一线治疗方案［40-42］。MORELLI等［43］研究EMs术后接受戊酸雌二醇+DNG（EP组）或左炔诺孕酮释放装置（LNG-IUD组）治疗的92例患者。其主要结局提示，EP组在减轻骨盆疼痛方面较LNG-IUD组更有效，其显著性高；在降低复发率方面更有效，但效果不显着。而次要结局提示，LNG-IUD组患者的满意度明显更高，研究者推测这与LNG-IUD的复诊频率更低相关。

6 小结与展望

EMs需要长期药物治疗的干预。基于现有的研究，DNG在改善EMs相关性疼痛、降低EMs术后复发率及提高患者生活质量等方面均得到较好的结果，其有效性及安全性已得到初步证实。一些关于DNG长期的前瞻性观察真实世界的研究目前已在进行中。VIPOS是在六个欧洲国家/地区开展的研究，共对27,840名女性进行长达7年的随访。ENVISIOeN是一项多中心研究，将对800名女性进行＞2年的随访以评估DNG改善生活质量的有效性。这些大型研究有望为长期使用DNG提供进一步的见解［4］。同时，部份研究者关注导致DNG治疗无反应及耐受性的相关因素。NIRGIANAKIS等研究发现［44］，DNG治疗期间的异常子宫出血和轻度子宫内膜异位症（rASRM I和II期）是DNG无反应的独立危险因素。在开始DNG治疗前，原发性痛经和怀疑子宫腺肌病与DNG无反应相关。这些针对DNG的深入研究可以帮助临床医师更好地评估患者使用DNG的预后及在必要时及时调整治疗措施。

综上所述，DNG作为临床医师治疗EMs的新选择，其效果佳、耐受性好，有望成为EMs长期管理的理想药物。然而对于DNG的使用仍然存在着较多悬而未决的问题，势必造成其临床应用过程中医患双方的担忧。目前关于DNG治疗EMs有许多新的研究与观点在不断出现，临床医师在使用过程中关注患者的治疗预期及对不良反应的接受程度，根据患者的治疗意愿为其制定合理的治疗方案，这对EMs女性的健康管理有着重要意义。