全球登革热疾病负担和预防控制策略

韩 辉 伍 波 李海山 贾娇娇 中国检验检疫科学研究院（北京，100176）

登革热是由登革病毒感染引起，主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播的病毒性蚊媒传染病，人感染登革病毒后可出现发烧、肌肉关节痛等症状，严重者可出现死亡。该病主要在热带和亚热带地区流行，然而随着近年来国际贸易和货物流动日趋频繁，全球气候的变化，登革热流行范围和主要传播媒介的分布范围都在逐渐扩大。据研究估计，全球约128个国家和地区的39亿人口处于感染登革热的风险之中［1］。约150个国家和地区发现了登革热传播媒介。登革热传播迅速、发病率高，若未得到及时有效控制容易引起大规模疫情暴发和跨境传播，甚至构成国际关注的突发公共卫生事件。面对全球日益严峻的疫情形势，2019年世界卫生组织将登革热列为“全球十大健康威胁”之一［2］。

1 登革热疾病负担

疾病负担是衡量疾病、伤害和早死对社会、国家造成的健康及经济影响，包括因疾病造成早死、生活质量下降、残疾和死亡的健康负担，疾病造成的个人、家庭及社会的经济负担［3］。登革热的暴发和流行给大多数热带和亚热带国家的社会、卫生系统和经济带来极大的负担。开展登革热疾病负担研究对国家卫生资源分配、监测人群健康状况、制定干预措施具有重要作用。

1.1 全球登革热疾病负担

在过去的五十年内，全球登革热发病率增加了30倍。据估计，全球超过100个登革热地方性流行国家和地区每年报告约5000万到1亿例新发病例。全球每年还会报告成千上万例重症登革热病例。Stanaway等［4］对全球130个国家和地区1990-2013年登革热发病、死亡和疾病负担进行了估计。据估计，1990年表现出临床症状的患者830万例，2013年增长至5840万例，2013年因登革热所致的伤残损失寿命年（Years Lived with Disability，YLD）为56.6万人年；1990-2013年，平均每年有9222例登革热病例死亡，其中2013年因登革热过早死亡导致的早死损失寿命年（Years of Life Lost，YLL）为57.7万人年。2013年因登革热损失的伤残调整寿命年（Disability-Adjusted Life Year，DALY）为114.3万人年，较1990年（72万人年）增长了58.8%。Shepard等［5］估计了2013年全球登革热经济负担，共造成89亿美元的经济损失。另外一项研究估计，平均每个门诊和住院病例需要支付514-1394美元的医疗费用［6］。由于登革热实际病例数可能远远多于报告病例数，以及存在被误诊为其他疾病和漏诊，登革热实际发病情况及其造成的疾病负担可能更严重。

在受登革热影响严重的地区，登革热导致的疾病负担可能接近甚至超过其他传染病。20世纪90年代，拉丁美洲和加勒比海区域登革热疾病负担与流行性脑脊髓膜炎、肝炎、疟疾、结核病，以及主要影响儿童的传染病（脊髓灰质炎，麻疹，百日咳，白喉和破伤风）疾病负担相当。东南亚区域，登革热疾病负担与流行性脑脊髓膜炎疾病负担相当，是肝炎疾病负担的两倍，艾滋病疾病负担的三分之一。非洲区域因缺乏来自流行国家的发病数据，无法估计疾病负担。最近发表的一项研究中，1960-2010年，非洲有22个国家和地区报告了零星病例或登革热暴发。

1.2 我国登革热疾病负担

中国疾病预防控制中心对我国登革热引起的健康损失进行了估计［7］。2010-2019年，我国31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团累计报告91555例登革热病例，其中13例死亡。通过伤残损失寿命年（YLD）、早死损失寿命年（YLL）及伤残调整寿命年（DALY）指标估算我国登革热疾病负担。2010-2019年，归因于登革热的YLD负担累计为3434人年，YLL负担累计为179人年，DALY负担累计为3613人年DALY。2010-2019年，DALY负担总体呈上升趋势，2010年DALY负担为9人年，而2019年DALY负担为883人年。2014年，我国暴发大规模登革热疫情，报告超过4万例病例，DALY负担达到峰值，为1792人年。与巴西、墨西哥和菲律宾等国相比，我国登革热发病率和死亡率均明显低于上述国家，标化的DALY负担也因此较低。我国虽然是登革热非地方性流行国家，但登革热输入的风险在日益增加，登革热疾病负担不断上升，需要加强对登革热的防控。

2 全球登革热预防控制策略

登革热防控需要依赖于综合性防控措施，遏制登革热疫情上升趋势需要各国、国际组织和机构协调应对，并增加对科学研究的资金投入。

2.1 加强病例诊断和管理

登革热临床症状与疟疾、基孔肯雅热和寨卡病毒病等蚊媒传染病相似，症状复杂多样，在缺乏检测试剂和对登革热缺乏足够认知的地区容易出现误诊的情况，而无症状感染者则可能出现漏诊。感染登革病毒后多数患者表现为普通登革热，少数患者发展为重症登革热，重症登革热的病死率较高，并且目前尚无特异性治疗药物，因此成功的临床转归需要对病例及早做出高效诊断，早期识别重症登革热病例的预警指征，并尽早处置重症病例。通过实施及时、适当的临床管理，包括进行早期临床和实验室诊断、支持性护理（如对症支持治疗、一般性处理和预防性治疗等措施）；对医护工作者进行登革热临床管理培训，提高对登革热的诊疗水平和防控能力；初级和二级医疗机构能够做出良好的分诊和管理决定，并且在不同级别医疗机构间建立良好的转诊制度，登革热的死亡率可以降至几乎为零。良好的病例诊断和管理不仅可以减少患者住院次数，也可以降低疾病负担。及早高效诊断病例要求高灵敏性和特异性、低成本的快速诊断工具，以改进医疗机构的诊断能力。在初级和二级医疗机构中对发现的登革热病例进行早期通报对于确定疫情暴发和启动早期应对至关重要。

2.2 综合监测和应急准备

监测是登革热预防和控制策略的关键措施，监测结果为风险评估和防控方案的制定和调整提供了必要的信息。在登革热流行期间，应开展流行病学、媒介和环境综合监测。监测的目的在于：迅速发现病例，以便进行早期干预；掌握登革热在时间和地理上的分布和流行趋势；通过媒介和环境监测，采取措施降低登革热传播风险；衡量疾病负担，评估疫情造成的社会和经济影响；根据发病率、死亡率和疾病负担等指标评价登革热防控措施的效果，促进资源合理分配和防控方案的修订。虽然各个国家通常会收集流行病学和媒介监测数据，但只有少数国家的卫生部门能够充分利用监测信息，因此需进一步加强综合监测数据的应用。应急准备是登革热预防和控制策略中重要的环节，有效的应对措施应基于在传染病流行前制定、并反复模拟演练的应急计划。制定登革热应急计划需明确目标、目的和范围，要求多部门参与。对于登革热地方性流行国家，应急计划的总体目标是降低登革热传播风险，加强控制措施，降低疫情的社会、经济影响。而存在传播媒介但无病毒传播的国家应侧重于迅速发现病例并快速处置，阻止进一步本地传播，定期监测媒介种类及数量。可能引入登革热传播媒介的国家应在出入境口岸开展媒介监测，加强病例诊断和报告，开展健康宣教。

2.3 持续媒介控制

持续有效的媒介控制措施对于降低登革热发病率至关重要。在登革热流行国家和地区，通常是在疫情暴发后才开始采取蚊媒控制措施和其他短期干预措施，这些措施不具备可持续性，存在多次暴发疫情的风险。化学杀虫剂的应用是迅速控制蚊媒的有效手段，也是最主要的手段，在登革热流行地区喷洒高效、环境危害小的杀虫剂能迅速降低成蚊密度。在采取措施控制成蚊密度后，若未能及时清除和消灭孳生地幼虫，成蚊的密度将迅速恢复，因此，蚊媒的持续控制有赖于孳生地幼虫的控制，需定期在人类居住地及附近调查蚊媒孳生地并进行清除，定期监测蚊媒种类及密度。在蚊媒控制过程中，由于长期使用化学杀虫剂，蚊媒可能产生抗药性，已有研究表明，埃及伊蚊和白纹伊蚊对有机磷、拟除虫菊酯等杀虫剂产生了不同程度的抗药性［8］，这可能导致以杀虫剂为主的媒介控制措施失效。开展蚊媒化学杀虫剂抗药性监测，根据监测结果调整杀虫剂使用量、使用时间和种类以保证杀虫效果也是登革热媒介监测的重要工作环节。此外，一些新的控制方法和工具也在研发中，包括：杀灭成蚊的灭卵器，当雌蚊在诱卵器产卵时被困其中或被粘捕而致死；将建立的抑制疾病传播的蚊虫实验种群（如感染Wolbachia细菌的蚊虫和转基因蚊虫）释放至野外代替自然种群，达到抑制蚊媒繁殖的作用［9］。

2.4 疫苗接种

研发和使用安全、有效的疫苗是防控登革热最经济的手段。随着全球登革热的持续蔓延，疫苗的开发越来越受到研究人员、疫苗制造商、决策人员的关注和支持。目前已有多种疫苗处于临床试验阶段，包括美国TV003/TV005疫苗、日本DENVax疫苗、中国乙脑/登革四价（JEV/DENV1-4）嵌合活疫苗，前期临床试验已经表现出较好的安全性和免疫原性。由赛诺菲巴斯德公司研制的CYD-TDV四价嵌合疫苗是全球首个上市疫苗，已经在巴西、墨西哥、泰国和哥斯达黎加等国家获批用于9-45岁人群［10］。然而CYD-TDV疫苗在使用过程中存在明显缺陷，该疫苗对既往感染过登革病毒的人是有效和安全的，但可能导致既往未感染者重症登革热发病风险增加。对于考虑将CYD-TDV疫苗接种纳入其登革热控制计划的国家，建议采用疫苗接种前筛查策略，既往感染过登革病毒的人可接种疫苗。因此，需要进一步研发免疫效果好、安全性高的疫苗。面临登革热风险人群庞大，在资源有限的情况下，各国在制定疫苗接种策略时需考虑：接种的目标人群（包括职业、年龄、地点等）、接种覆盖率、接种时间表和免疫方式等因素，同时对疫苗的长期安全性和有效性进行评估。疫苗接种无法完全有效控制登革热的暴发和流行，如何将疫苗接种策略与其他防控干预措施相结合发挥最大效果需要进一步的研究。

2.5 开展基础和应用研究

作为一种容易被忽视的热带病，登革热研究得到的支持相对较少，增加对登革热的科学研究将在任何遏制全球登革热疫情上升趋势和降低登革热发病率及死亡率的策略中发挥重要作用。科学研究应关注加强现有控制方法的效果和开发潜在的新方法，并确保其有效性、成本效益、可持续性和推广应用。重点研究领域应包括：（1）开发用于定点医疗机构的特异性和敏感性检测试剂和方法，早期诊断病例并提高诊断的准确性，通过早期的识别降低登革热病死率；（2）开展登革热感染科学的基础研究，评估城市化、人类行为以及气候变化等对登革热传播的潜在影响，无症状感染者对传播的贡献，预测疾病严重程度的生物标志物；（3）研究杀虫剂抗药性现状及其应对措施，研发除杀虫剂以外的其他控制方法，包括改善城市排水系统、发明诱捕装置、研发疫苗和特异性抗病毒药物等；（4）更有效的促进社区持续参与，为公众营造有利于改变高危行为的环境和条件，提高公众防病意识和就医意识；（5）开展登革热疫情防控措施成本效益评价研究，评估结果将有助于提高资源使用效率，促进未来疫情防控政策的精准制定。

3 口岸登革热防控工作思考

现阶段，我国登革热疫情仍以输入性病例引发本地传播为主，登革热疫情防控形势十分严峻。为减少登革热输入造成的社会经济影响，口岸登革热防控应在多方面予以加强：

（1）加强监测是口岸登革热输入防控工作的重点，也是基础性工作，开展全球登革热疫情监测，及时通报疫情流行态势并开展风险评估。同时在我国东南沿海边境地区与缅甸、老挝和越南等国开展登革热联防联控合作，建立双边登革热疫情信息交流机制。（2）口岸应加强对输入性病例的发现能力，做好病例追踪管理。在我国北方省份该病少见，存在临床医生对本病的认识不足。因此需通过加强对登革热诊疗知识的培训，提高临床医生对有疫区旅行史的不明原因发热者的警惕，以及对该病的诊断能力，及时发现输入性登革热病例。由于非洲区域国家大多监测体系不完善，口岸应根据检疫发现地区的输入性登革热病例情况动态调整检疫措施。（3）在疫情早期阶段及时采取媒介控制和消除措施对我国登革热防控工作具有重要意义。我国登革热传播媒介地理分布范围广泛，各口岸需加强蚊虫种类、密度的监测，一旦有病例输入，应提早开展灭蚊行动，清除蚊虫孳生地，将蚊媒密度控制在安全范围内，以降低输入性病例引起本地疫情暴发的风险。加强对来自疫情流行国家和地区交通工具和集装箱进行有效的灭蚊处理。（4）加强前往登革热高流行区域旅游、留学、务工和商务等重点人群的健康宣教，提高其主动防病和就医意识，指导做好防蚊措施。（5）加强对登革热防控体系和能力建设的投入，强化队伍建设和实验室检测能力，开展多学科防控研究和应用。