肝硬化并发感染患者的临床管理*

干沁怡 谢 青

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 (上海， 200025)

肝硬化并发感染已成为全球巨大的健康和经济负担，其院内死亡率高达50%，与患有败血症但没有肝硬化的患者相比，其住院时间要长两倍，而住院费用几乎是后者的3倍[1]。感染使得肝硬化患者的死亡风险增加了4倍，同时死亡风险与衰竭器官的数量成正比[2,3]。在感染重症新冠肺炎(COVID-19)的肝硬化患者中，死亡率也高达30%[4]。

1 肝硬化患者并发感染的机制

肝硬化患者并发感染的机制包括机体内部和外部的因素，这些因素协同增加了肝硬化患者对感染的易感性。内部因素主要是肝硬化相关的免疫功能障碍、胆汁流量减少，以及肠道微生物的组成和功能的变化。肝硬化患者相关的免疫功能障碍会影响先天性和适应性免疫功能，还会损害肠道免疫和屏障功能，从而导致患者容易感染来源于肠道以及皮肤、呼吸道和泌尿系统的病原体[5,6]。外在因素则包括多次的抗生素疗程、反复入院、侵入性操作、质子泵抑制剂的过度使用、酒精摄入等。这些外部因素也在一定程度促进了真菌的过度生长，而真菌是感染的重要原因之一。

在上述因素的作用下，肝硬化患者的肠道微生物群、肠道黏膜和上皮细胞以及固有层的免疫功能发生改变，增加了患者体内细菌易位的概率。细菌易位通常是指单一微生物，属于肠杆菌科或链球菌科中侵袭性的菌种，可导致自发性细菌性腹膜炎和菌血症[7]。最终，导致临床相关感染的细菌易位是病原体因素(如病原体和毒力)与宿主因素(如肝病的严重程度、糖尿病和营养状况等)之间的平衡。

2 肝硬化患者并发感染的特点

根据一项肝硬化并发感染的全球研究，48%的感染是社区获得性，26%与医疗保健相关(即入院后48 h内做出诊断)，26%是院内感染(即诊断在入院后48 h以后)[8]。其中医疗保健相关感染被定义为在与医疗保健系统接触的患者中获得的感染，但不能归类为医院获得性或社区获得性。肝硬化并发感染的患者中，仅59%的患者获得细菌培养阳性，最常见的感染是自发性细菌性腹膜炎(27%)，其次是尿路感染和肺炎[8]。在北美一项研究中，有15%的住院肝硬化患者发生了院内感染，且与死亡风险增加直接相关[9]。而这些院内感染的患者中，约有一半是在治疗另一种感染后发展为院内感染。

在临床表现上，由于免疫系统受损，大多数失代偿性肝硬化患者不会出现发热症状。另一方面，非感染相关的酒精相关性肝炎患者可能会出现发热、呼吸急促和白细胞增多。因此，对于肝硬化患者，若出现新发的急性肾损伤、精神状态改变或器官衰竭的迹象，以及发热和白细胞增多，需警惕感染的出现。肝硬化患者的C-反应蛋白和降钙素原水平升高，这与感染并无关系，因此对感染的诊断价值有限。然而，持续升高的 C-反应蛋白水平表明患者有短期死亡的风险[10]。

值得关注的是，近年来耐药菌的感染日益流行。既往研究报道，肝硬化患者感染总体的多耐药细菌流行率为8%～40%[11]。欧洲最新的多中心研究表明，2011年至2018年，对于住院的肝硬化失代偿患者，多耐药菌培养阳性的感染患病率从29%增加到了38%[12]。耐多药感染在亚洲最为普遍，特别是在印度，其肝硬化患者的感染70%是由耐药菌引起的[8]。肝硬化患者并发感染的流行率不断增加，然而制定预防、早期发现和治疗的策略一直具有挑战性。

3 肝硬化患者并发感染的管理

肝硬化患者并发感染的临床管理包括尽早识别感染患者、确定病原体、及时抗感染治疗、预防多器官功能衰竭、避免院内感染以及评估患者预后，从而使临床医师尽早制定治疗策略。

3.1 肝硬化患者并发感染的常见类型和抗感染治疗 肝硬化患者最常见的并发感染是自发性细菌性腹膜炎和尿路感染，其次是肺炎、自发性菌血症以及皮肤和软组织感染。表1总结了肝硬化患者的各种常见感染和临床治疗。真菌感染在肝硬化患者中的发生率为10%～13%，细菌和真菌双重感染患者的存活率低于单独细菌感染的患者[13]。对于推测有感染但细菌培养阴性的患者，应怀疑真菌感染，尤其是肾功能不全和接受多个抗生素疗程的患者。血色病患者特别容易感染耶尔森氏菌、埃希氏菌、弧菌和李斯特菌，原因可能是受到了过量的铁对先天性和适应性免疫反应的影响[14]。

表1 肝硬化患者并发感染的常见类型和临床治疗

经验性抗生素治疗需要考虑以下因素： 医疗环境(如患者是否处于重症监护环境)、疾病的严重程度、感染源(与医疗保健相关、医院获得或社区获得)以及地区或国家的抗生素耐药情况。对于感染性休克患者，致病微生物的鉴定至关重要，且具有时间敏感性。应尽早使用有效的抗生素治疗，即便在急诊也是如此，因为肝硬化患者的抗生素治疗每延迟1 h就会增加 1.86倍的死亡风险。之后根据治疗反应和抗生素敏感性，尽早开始降阶梯治疗[15]。

3.2 肝硬化患者并发感染的其他治疗 除了抗感染治疗，提高患者的宿主免疫功能，调节肠道微环境，抵御病原微生物的感染也是肝硬化并发感染临床管理的重要策略。多项研究表明，及时合理的抗生素联合白蛋白治疗，能有效提高肝硬化合并自发性腹膜炎患者生存率[16，17]。白蛋白还能预防急性肾损伤的发生和加重，减少自发性腹膜炎患者肾功能不全的发生率和短期死亡率。长期使用白蛋白可以延长总体生存率，且有助于腹水的管理[18]。胸腺肽α1 用于慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭、肝硬化合并自发性腹膜炎患者，有助于降低病死率，降低继发感染发生率[19]。此外，肠道微生态的调节在治疗中也十分重要。益生元、乳酸杆菌活菌制剂可调节肠道免疫，保护肠道黏膜，改善肠道功能，降低肝硬化自发性腹膜炎的发生率。粪便细菌移植可降低腹腔感染的发生率，显著改善肝衰竭患者生存率[20]。

3.3 肝硬化患者并发感染的预防措施 由于肝硬化患者并发感染的预后相对较差，因此需要考虑预防策略。这些措施包括预防性使用抗生素和疫苗接种。对于自发性细菌性腹膜炎高危的肝硬化患者，考虑每日使用抗生素进行预防，具体包括：急性胃肠道出血患者(一级预防)、感染高危的晚期肝硬化患者(一级预防)和有自发性腹膜炎病史的患者(二级预防)。在胃肠道出血患者中，抗生素的使用可以降低感染率和再出血率，提高存活率。如果消化道出血期间不能口服药物，或肝病晚期时，可采取一级预防，即静脉用头孢曲松，1 g/24 h，持续7 d[15,21]。对于感染高危的晚期肝硬化患者，可采取一级预防，即口服诺氟沙星400 mg /d，或环丙沙星500 mg/d，或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，1片/d双效片，直至肝移植或死亡[21-23]。对于有自发性腹膜炎病史的患者可采取二级预防，即口服诺氟沙星400 mg/d，或环丙沙星500 mg/d，或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，1片/d双效片，直至肝移植、死亡或腹水消退[15,23]。然而，预防性使用抗生素也与耐药风险相关。

肝硬化患者可接种流感、肺炎、带状疱疹、甲型和乙型肝炎、百白破、麻腮风和水痘疫苗来预防各种感染。疫苗接种产生的免疫反应强弱与肝功能失代偿的程度成反比，因此甲型和乙型肝炎的免疫接种最好在肝硬化的早期阶段进行。虽然Covid-19疫苗的临床试验未包括肝硬化患者，但是考虑到这些患者面临与Covid-19相关的高死亡风险，考虑为肝硬化患者接种疫苗也是合理的[24]。

总之，感染极大地影响了肝硬化的自然病程。肝硬化患者并发感染的流行病学特征和致病微生物正在发生根本性的变化，这也和与之相伴的治疗和滥用抗生素有关。高度警惕、早期诊断、快速使用有效抗生素和预防多器官衰竭，是提高生存率的关键措施。如何预防进一步的感染，更好地改善这些患者的预后仍然是未来亟待解决的难题和挑战。