楮芍凉血汤加减对银屑病血热证患者JAK/STAT信号通路的影响

王洋洋 李冀

摘要 目的：探討楮芍凉血汤加减对银屑病血热证患者JAK/STAT信号通路的影响。方法：选取2019年9月至2020年7月齐齐哈尔市第一医院收治的银屑病血热证患者80例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。对照组接受维胺酯胶囊治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予楮芍凉血汤加减治疗，2组均连续治疗6周。比较2组治疗前后中医症状改善情况、银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分变化;观察2组临床疗效及不良反应发生情况;比较2组治疗前后JAK/STAT信号通路中JAK3、STAT3基因及蛋白的表达。结果：观察组总有效率较对照组显著升高（P<0.05）;治疗后，观察组4个中医症状评分均显著低于对照组，观察组PASI评分显著低于对照组，观察组JAK3、STAT3基因及蛋白表达水平显著低于对照组，2组比较差异均有统计学意义（均P<0.05）;观察组不良反应发生率7.50%，对照组为2.50%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：楮芍凉血汤可有效治疗银屑病血热证，改善患者的中医症状，通过调控JAK/STAT信号通路达到治疗银屑病血热证的目的。

关键词 楮芍凉血汤;维胺酯胶囊;银屑病;血热证;JAK/STAT信号通路;临床疗效;中医症状;不良反应

Abstract Objective：To investigate the effect of Zhushao Liangxue Decoction on JAK/STAT signaling pathway in patients with psoriasis with blood heat syndrome.Methods：A total of 80 patients with psoriasis blood heat syndrome admitted to Heilongjiang University of Chinese Medicine from September 2019 to July 2020 were selected as the research objects and randomly were divided into a control group and an observation group，with 40 cases in each group.The control group was treated with viaminate capsule，and the observation group was treated with modified Zhushao Liangxue Decoction.The 2 groups were treated continuously for 6 weeks.Clinical efficacy，TCM symptom improvement，psoriasis area and severity index（PASI） score and the incidence of adverse reactions were compared between the 2 groups.Meanwhile，the expression of JAK3 and STAT3 genes and proteins in the JAK/STAT signaling pathway before and after treatment were compared between the 2 groups.Results：Compared with the control group（70.00%），the total effective rate of observation group（92.50%） was significantly increased（P<0.05）.After treatment，the 4 traditional Chinese medicine symptom scores in the observation group were significantly lower than the control group.The JAK3 and STAT3 gene and protein expression levels in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Regarding the incidence of adverse reactions，there was no statistically significant difference between the observation group（7.50%） and the control group（2.50%）（P>0.05）.Conclusion：Zhushao Liangxue Decoction can effectively treat psoriasis blood heat syndrome，improve patients′ TCM symptoms，and achieve the purpose of treating psoriasis blood heat syndrome by regulating JAK/STAT signaling pathway.

Keywords Zhushao Liangxue Decoction; Viaminate capsule; Psoriasis; Blood heat syndrome; JAK/STAT signaling pathway; Clinical effect; Traditional Chinese medicine symptoms; Adverse reactions

中图分类号：R275.1;R751文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.019

银屑病是一种皮肤慢性炎症，好发于青壮年，病程较长，且容易反复发作。目前该病病因尚未明确，一般认为与感染、遗传、内分泌紊乱及免疫功能等多因素相关[1-2]。随着研究的不断深入，细胞凋亡、信号通路与银屑病的关系已成为医者关注的热点。JAK/STAT信号转导是参与细胞增殖和凋亡、炎症反应的重要信号通路，有研究报道其与银屑病的发生发展联系密切[3]。目前临床常采用药物外用或免疫抑制剂、激素、维甲酸等内服药治疗银屑病，但长期使用激素类药物和（或）免疫抑制类药物的不良反应较大、停药后病情容易反复。中药因其多途径、多靶点的特点，在银屑病的治疗中显示出了一定的优势。本研究旨在观察中药楮芍凉血汤加减对银屑病血热证患者临床症状及JAK/STAT信号通路的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年9月至2020年7月齐齐哈尔市第一医院收治的银屑病血热证患者80例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组40例。对照组中男23例，女17例;年龄18～56岁，平均年龄（32.5±10.3）岁;病程1～20年，平均病程（8.6±9.2）年;有银屑病家族史7例。观察组中男24例，女16例;年龄18～55岁，平均年龄（32.2±10.1）岁;病程1～22年，平均病程（8.8±9.5）年;有银屑病家族史5例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（伦理审批号：2019ps0125z）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《皮肤性病学》[4]。

1.2.2 中医诊断标准 参照《寻常型银屑病（白疕）中医药临床循证实践指南》[5]。主症：1）皮肤鲜红;2）存在不断增多或迅速扩大的新出皮疹;次证：1）小便黄;2）脉弦滑或数;3）心烦易怒;4）舌质红或绛。符合全部主症和次证1项及以上者即可诊断。

1.3 纳入标准 1）符合上述中西医诊断标准者;2）年龄18～65岁者;3）对本研究知情同意，并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1）存在意识功能障碍或精神疾病者;2）合并严重内脏器官系统损害者;3）近1个月内应用维甲酸类药物、免疫抑制剂类药物或糖皮质激素者;4）对本研究涉及药物过敏者。

1.5 脱落与剔除标准 1）研究资料不完整者;2）治疗期间发生不良反应导致治疗中断者;3）治疗期间加入其他临床研究者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 口服维胺酯胶囊（锦州九泰药业有限责任公司，国药准字H21022962），25 mg/次，3次/d。连续治疗6周，每2周复诊1次。

1.6.2 观察组 在对照组治療用药基础上给予楮芍凉血汤治疗，药物组成：白芍12 g、连翘10 g、黄连6 g、金银花15 g、黄芩10 g、生地黄15 g、威灵仙10 g、白花蛇舌草15 g、细辛3 g。随症加减：咽喉肿痛者可加板蓝根15 g、玄参10 g、山豆根5 g;大便秘结者可加大黄10 g。水煎200 mL，早晚各服100 mL，每日1剂。连续治疗6周，每2周复诊1次。

1.7 观察指标 1）2组临床疗效;2）2组治疗前后银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分;3）2组治疗前后中医症状改善情况;4）2组治疗前后JAK/STAT信号通路中JAK3、STAT3基因及蛋白的表达水平，采用RT-PCR定量法测定JAK3、STAT3基因的表达，Western Blotting法测定JAK3、STAT3蛋白的表达;5）2组治疗期间不良反应发生情况。

1.8 疗效判定标准

每2周到院复诊1次，分别于治疗前后进行中医主要临床症状评分和PASI评分，根据上述2个评分进行临床疗效评估。

1.8.1 中医证候学评定标准[6] 无红斑、皮疹灼热感、瘙痒及心烦易怒记0分;皮疹颜色呈淡红色、存在自觉轻度的灼热感、轻度瘙痒、偶有心烦易怒记3分;皮疹颜色呈红色，有较明显的自觉灼热感、轻微瘙痒但不影响睡眠、常发生心烦易怒但易缓解记5分;皮疹颜色呈深红色、有难耐的自觉局部灼热感、严重瘙痒且影响睡眠、常发生心烦易怒且不易缓解记7分。

1.8.2 PASI评分[7] 采用五分法评估红斑、浸润、鳞屑严重程度及皮损面积，包括4个部分（上肢、下肢、躯干、颈部），计算各部分评分时参考公式：各病灶部分评分=病灶面积评分×（病灶浸润评分+病灶红斑评分+病灶鳞屑评分）。PASI评分=头颈部×0.1+上肢×0.2+躯干×0.3+下肢×0.4。

1.8.3 临床疗效评定标准[10] 痊愈：治疗后患者临床症状完全缓解，皮损完全消退，PASI评分和中医主要临床症状评分减少≥90%;显效：治疗后临床症状基本缓解，皮损基本消退，PASI评分和中医主要临床症状评分减少≥60%;有效：治疗后临床症状有所缓解，皮损有所改善，PASI评分和中医主要临床症状评分减少≥30%;无效：治疗后皮损无变化，PASI评分和中医主要临床症状评分无减少。总有效率=总例数-无效例数/总例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后组内比较采用配对t检验，治疗后2组间比较采用两独立样本t检验。计数资料采用百分率表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床总有效率比较 观察组总有效率为92.50%，对照组为70.00%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后中医症状评分比较 治疗前，2组中医症状评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，2组各症状评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P<0.05），且观察组4个中医症状积分均显著低于对照组（均P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者治疗前后PASI评分比较 治疗前，对照组PASI评分（9.18±1.61）分和观察组PASI评分（9.22±1.54）分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，2组PASI评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P<0.05），且观察组PASI评分（4.67±0.94）分显著低于对照组（3.83±0.76）分（P<0.05）。

2.4 2组患者治疗前后JAK3、STAT3基因表達水平比较 治疗前，2组JAK3、STAT3基因及蛋白表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，2组JAK3、STAT3基因表达及蛋白水平均均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组JAK3、STAT3基因表达及蛋白水平显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.6 2组患者不良反应发生率比较 治疗期间2组患者复查肝功能和血、尿常规未见明显异常;对照组和观察组出现瘙痒的例数分别为3例和1例，出现皮肤干燥的例数均为2例。观察组不良反应发生率为7.50%，高于对照组的2.50%，2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

中医学称银屑病为“白壳疮”“松皮癣”“白疕”等，历代中医文献对该病的记载甚多。李顺鸿和陈敬[9]认为银屑病的发病基础为素体血热;王世博和张晓艳[10]指出，若因外感六淫，可导致内外热邪相搏，充于腠理，积久蕴毒，迫血妄行，郁于肌肤而致丘疹、红斑;沈巍等[11]指出，血热生风，日久可累及阴血，导致生风生燥，肌肤失养，引起白屑。可见血热可致银屑病，随着病情发展可出现血燥、血虚、血瘀等病理生理改变，故治疗时首重凉血解毒。

银屑病的治疗目标具有综合性及多样性，采用单一靶点的治疗药物尚无确切疗效，因中药复方多药物成分的物质基础决定了其具有多靶点治疗的特点。本研究采用楮芍凉血汤治疗，其药方由白花蛇舌草、黄芩、白芍、黄连、楮桃叶、金银花、威灵仙、连翘、细辛、生地黄等药物组成，并随症加减。楮桃叶在《名医别录》首次被记载，味甘无毒，入心、肝二经，有凉血利水的功效，可用于治疗血崩、痢疾、水肿、癣疮、氙气等病症[12]。现代药理研究指出，楮桃叶具有护肝、拮抗钙离子、抗肿瘤、抗菌、利尿、抑制心房过度收缩的作用，且其提取物可增强细胞内抗氧化酶的活性从而增强机体抗氧化能力[13]。白芍最早记载于《神农本草经》[14]，其味苦、酸、甘，性微寒，入肝经可发挥调肝气、养肝阴、平抑肝阳的作用;入血分具有养血凉血柔肝的功效。因现代人喜好进食辛辣肥甘的食物，脾虚肝旺，经常熬夜伤肝血;银屑病的典型证候为血热证，此外还可伴随头晕面红、心烦易怒等肝阳上亢、肝郁气滞的证候，所以我们主张从肝论治银屑病。目前研究显示，白芍的主要成分白芍总苷具有抑制机体炎症介质表达、抑制自身免疫反应、降低致痛因子表达、护肝等功效[15]。张文娟和王霞[16]采用窄谱中波紫外线联合白芍总苷与阿维A治疗银屑病患者，结果显示患者皮损症状明显减轻，免疫功能明显改善。银屑病的血热证具体表现为皮损颜色鲜红、灼热，同时部分患者伴有口渴、舌质红、心烦易怒等症状。楮芍凉血汤中黄连、金银花、连翘、黄芩、生地黄具有清热凉血、解毒消肿之功效，且所用药物多归肺经，根据“肺主皮毛”的理论，药物吸收后经肺经发散至体表，利于对皮肤的修复。本研究结果显示，与对照组比较，观察组临床疗效、中医症状改善程度显著提升，PASI评分显著降低，提示楮芍凉血汤治疗银屑病血热证的效果显著。此外，2组均未发生严重的不良反应，提示楮芍凉血汤治疗银屑病血热证安全可靠。

目前，多数学者指出遗传、环境、免疫及细菌感染等均与银屑病的发生发展有联系[17-18]。从病理学的角度来看，银屑病患者可见表皮角化不全及角化过度，在镜下检查角化不全区域内可观察到Munro小脓肿，且真皮血管周围伴有数量较多的中性粒细胞浸润，构成了银屑病形成的病理基础。相关研究指出，银屑病患者表皮角质形成细胞出现异常凋亡现象，细胞周期加速和细胞凋亡失衡在银屑病的发病过程中具有重要作用[19]。JAK/STAT信号通路中的STAT是一类胞质蛋白，调节靶基因转录，JAK是一种重要的非受体型酪氨酸激酶。该通路是调控机体多种皮肤细胞凋亡的重要通路。张芳等[20]研究报道，银屑病患者血热证的出现与JAK/STAT信号通路被持续激活有关;姜蔚蔚和张春雷[21]研究指出，抑制JAK/STAT信号通路下游相关蛋白的表达水平对银屑病的治疗有积极作用。本研究发现，银屑病患者JAK/STAT信号通路中JAK3、STAT3基因及蛋白升高，提示楮芍凉血汤可降低JAK3、STAT3基因及蛋白的表达水平，从而阻断JAK/STAT信号通路的活性，诱导细胞凋亡，缓解皮损症状，达到治疗银屑病血热证的目的。

综上所述，楮芍凉血汤治疗银屑病血热证的效果显著，可改善患者的中医症状，通过调控JAK/STAT信号通路达到治疗银屑病血热证的目的。

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（2020-09-01收稿 责任编辑：芮莉莉）