全血锌水平在儿童和青少年自主神经介导性晕厥中的临床意义

杨 丹， 韩 璐， 龙 帅， 徐 锦， 田 宏

（国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院，上海 201102）

晕厥为儿童常见急症，是由全脑短暂低灌注引起的一过性意识丧失和体位不能维持的现象，具有起病迅速、持续时间短暂、可自行恢复的特点。自主神经介导性晕厥（nuerallymediated syncope，NMS）是儿童晕厥的主要原因，占晕厥病因的60%～80%[1]。血管迷走性晕厥（vasovagal syncope，VVS）和体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）是儿童NMS常见的2种类型。晕厥反复发作会严重影响儿童的身心健康及学习、生活质量，部分患儿有猝死的风险[2]。随着对NMS发病机制研究的深入，学者们发现许多营养不良问题，如铁储量低[3]、维生素（vitamin，Vit）B12、Vit D缺乏等[4]与儿童血管迷走性晕厥或直立性不耐受相关。锌是人体生长发育所必需的微量元素。有研究发现，体内锌稳态的改变与心血管病密切相关[5]，锌在中枢神经系统具有调节突触信号传递、激活大脑皮层等重要作用[6]。NMS属于血管功能性病变，锌是否参与了NMS的发病过程值得关注。本研究拟通过探讨VVS和POTS患儿全血锌水平的变化，分析锌在儿童NMS发生中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2017年1月—2019年12月复旦大学附属儿科医院以“晕厥”为主诉就诊，临床特征符合儿童NMS特点[1]，行直立倾斜试验（head-up tilt test，HUTT）并检测微量元素和Vit的NMS患儿102例（NMS组），其中男45例、女57例，年龄4～16岁。根据HUTT结果将NMS患儿分为HUTT阳性组[83例，其中VVS 32例、POTS 53例（有2例患儿同时合并VVS）]和HUTT阴性组（19例）。HUTT阳性反应判断标准与VVS、POTS的诊断标准参照《儿童晕厥诊断指南（2016修订版）》[1]。经心电图、超声、电子计算机断层扫描、磁共振成像等检查排除心脏及神经系统疾病。选取同期复旦大学附属儿科医院检测微量元素的健康体检儿童100名作为正常对照A组，其中男36名、女64名，年龄4～16岁；选取同期复旦大学附属儿科医院检测Vit的健康体检儿童100名作为正常对照B组，其中男31名、女69名，年龄4～16岁。入组标准：既往身体健康，无心血管、神经系统相关疾病，各项体检指标均正常。各组间性别、年龄差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准（伦理编号：2006-6-21），所有研究对象家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 收集所有研究对象性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）及血常规（白细胞计数、血红蛋白、血小板计数）检测结果。

1.2.2 样本采集及处理 采集所有研究对象空腹静脉血8 mL，其中3 mL置于肝素锂抗凝管，用于全血微量元素检测；5 mL置于促凝管，颠倒混匀，2 200×g离心5 min，分离血清，立即检测Vit水平。

1.2.3 微量元素检测 采用BH5300S原子吸收光谱仪（北京博晖公司）检测全血锌、钙、铜、镁、铁水平，参考区间分别为76.5～170.0 μmol/L、1.55～2.10 mmol/L、9.0～39.3 μmol/L、1.12～2.06 mmol/L、7.52～11.82 mmol/L。微量元素项目均参加我国国家卫生健康委临床检验中心室间质评，结果均合格。

1.2.4 Vit检测 采用LK3000V维生素检测仪（天津兰标公司）及配套试剂（电化学法）检测血清Vit A、Vit B1、Vit B2、Vit B6、Vit B9、Vit C、Vit D、Vit E水平，参考区间分别为0.52～2.2 μmol/L、50～150 nmol/L、>200 μg/L、14.6～72.9 μmol/L、6.8～36.3 nmol/L、34～114 μmol/L、25～200 nmol/L、10～15 ng/mL。检测前确保仪器状况良好，室内质控在控。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。采用K-S检验分析数据的正态性，呈正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析，2个组之间比较采用独立样本t检验。呈非正态分布的计量资料以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用二元Logistic回归分析评估NMS发生的危险因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各项指标诊断NMS或鉴别诊断VVS与POTS的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NMS组与正常对照组各项指标比较

NMS组全血锌、钙、铁水平与正常对照A组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；其他指标NMS组与2个正常对照组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1～表3。

表1 NMS组与正常对照组一般资料比较 ±s

注：空白表示无此项。

组别 例数 BMI/（kg/m2） 白细胞计数/（×109/L） 血红蛋白/（g/L） 血小板计数/（×109/L）NMS组 102 17.46±3.51 6.97±1.76 130.32±11.71 197.00±53.39正常对照A组 100 17.58±3.59 6.95±1.75 130.25±11.55 198.36±52.25正常对照B组 100 17.69±3.58 6.98±1.77 130.00±11.68 198.23±52.35 F值 0.108 0.005 0.021 0.021 P值 0.898 0.995 0.979 0.980

表2 NMS组与正常对照A组全血微量元素比较 M（P25～P75）

表3 NMS组与正常对照B组血清Vit水平比较

2.2 NMS各组与正常对照A组微量元素比较

HUTT阳性组全血锌、钙、铁水平均低于正常对照A组（P<0.05）。HUTT阳性组与HUTT阴性组之间、HUTT阴性组与正常对照A组之间各项微量元素差异均无统计学意义（P>0.05）。VVS组全血锌水平低于正常对照A组（P<0.05），全血钙、镁、铁、铜水平2个组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。POTS组全血锌、钙、镁、铁水平均低于正常对照A组（P<0.05），全血铜水平2个组之间差异无统计学意义（P>0.05）。VVS组全血镁水平高于POTS组（P<0.05），全血锌、钙、铁、铜水平2个组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 NMS各组与正常对照A组全血微量元素水平的比较 M（P25～P75）

2.3 NMS发生的危险因素分析

以锌、钙、铁为自变量，是否发生NMS为因变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示，锌水平下降是NMS发生的危险因素[比值比（odds ratio，OR）=0.726，95%可信区间（confidence interval，CI）为0.652～0.807]，全血钙、铁水平降低与NMS发生无关（OR值分别为1.772、0.472，95%CI分别为0.639～4.909、0.090～2.476）。见表5。

表5 NMS发生的危险因素分析

2.4 各项指标诊断NMS的ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示，全血锌水平诊断NMS的曲线下面积（area under curve，AUC）（95%CI）为0.800（0.735～0.866），最佳临界值为80.09 μmol/L，敏感性为74.5%，特异性为80.0%。全血镁水平鉴别诊断VVS和POTS的AUC（95%CI）为0.631（0.509～0.753），最佳临界值为1.33 mmol/L，敏感性为67.9%，特异性为59.4%。见图1、图2。

图1 全血锌水平诊断NMS的ROC曲线

图2 全血镁水平鉴别诊断VVS和POTS的ROC曲线

3 讨论

NMS的发生多见于青少年，反复晕厥对患儿的身心健康及生活质量会造成严重影响[7]。目前，有些儿童和青少年存在不良的饮食行为，如偏食、厌食，或饮食结构不合理，导致Vit、微量元素等营养物质摄入不足或流失过多，引起儿童生理及心理异常，从而引发疾病。有研究结果显示，12～17岁青少年中锌的缺乏率较高[8]。本研究结果显示，NMS患儿锌水平低于健康儿童。锌缺乏会对神经系统、免疫系统、心血管系统造成影响。有研究结果显示，缺锌与动脉粥样硬化[9]、高血压[10]等心血管疾病的发生有关。在肺动脉高压患者的肺内皮细胞和血管平滑肌细胞内，锌水平显著升高[11]，因此锌失衡可能是高血压的原因和结果。此外，锌缺乏还会导致神经传导减弱，甚至会造成认知障碍和行为障碍[12]。因此，锌缺乏可能参与了儿童NMS的发生过程，但目前相关研究报道较少，具体机制还有待进一步研究。

吴林等[13]的研究结果显示，VVS患者HUTT过程中的血浆内皮素-1水平明显高于HUTT前及HUTT阴性者；他们认为内皮素会通过减弱压力反射敏感性影响自主神经功能，使VVS患者发生晕厥的易感性增加。提示血管内皮功能调节异常可能参与了VVS的发生。本研究结果显示，POTS组全血锌、钙、镁、铁水平均降低（P<0.05），而VVS组仅全血锌水平降低（P<0.05）。由于POTS患者血流动力学的主要特征为心率显著加快，其与VVS患儿的血流动力学特征明显不同。因此，锌缺乏在儿童NMS的发生中可能更多地参与血管功能的调节过程。

本研究二元Logistic回归分析结果显示，锌水平下降是NMS发生的危险因素（OR=0.726，95%CI为0.652～0.807）；ROC曲线分析结果显示，全血锌水平诊断NMS的AUC为0.800，最佳临界值为80.09 μmol/L，敏感性为74.5%，特异性为80.0%。提示通过检测晕厥儿童全血锌水平，并结合NMS的临床特点，可为临床晕厥病因的鉴别提供参考，尤其对不具备HUTT检测条件的基层医院，临床价值更大。铁是合成血红蛋白的重要元素，参与了血红蛋白、过氧化物酶等的合成。有研究发现，血清铁可作为初步鉴别VVS和POTS的方法[14]。本研究结果显示，NMS组与正常对照组血红蛋白水平比较差异无统计学意义（P>0.05），但POTS组全血铁水平均低于正常对照组（P<0.05），说明铁储备不足可能与POTS的发生有一定关系。但VVS组与POTS组之间全血铁水平差异无统计学意义（P>0.05），而全血镁水平2个组之间差异有统计学意义（P<0.05），全血镁水平鉴别VVS与POTS的敏感性为67.9%，特异性为59.4%，提示镁在鉴别儿童VVS与POTS中可能也有一定的参考意义。本研究结果与文献报道[14]不尽相同，可能与研究对象所处的地域及饮食结构等不同有关。另外，用于微量元素检测的样本一般有3种：头发、末梢血和静脉血，其中以静脉血结果最为稳定，静脉血按类型又可分为全血、血清和血浆。样本类型和检测方法的不同会得到不同的结果。本研究主要探讨静脉全血微量元素水平。

Vit是维持人体正常生理功能所必需的一类低分子有机化合物，绝大部分通过摄入食物获取。本研究选取8种Vit进行分析，结果显示，NMS组与正常对照组8种Vit差异均无统计学意义（P>0.05）。有研究结果显示，多数VVS患儿有一定程度的25-羟基维生素D缺乏[4]。由于本研究检测的是总Vit D，因此结果与文献报道[4]不太一致。另外，研究对象所处的地域、接受的日照时间以及室外运动量也会对研究结果造成一定影响。因此，不同的研究其结果可能存在一定的差异。

本研究中的NMS患儿在进行基础治疗的同时行补锌治疗，3周后患儿的心电参数及生存质量评估等均有明显改善。但因部分患儿家庭的依从性等原因，随访资料中微量元素和Vit的检测结果不完善，这是本研究的不足之处。

综上所述，锌缺乏与儿童和青少年NMS的发生有一定关系。镁对于鉴别VVS与POTS有一定的参考价值。临床应密切关注晕厥患儿锌水平的变化。