结核病患者诊断延迟及其影响因素研究进展

姜游力 张培泽 邓国防 陈敬芳

世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2020年发布的报告显示，2019年新诊断结核病患者高达996万例[1]。结核病的流行形势依然严峻，现阶段结核病的诊疗仍然存在很多不足。为了更好地实施结核病防控策略，WHO指出，对于咳嗽超过2周的患者，必须进行胸部X线摄影(简称“胸片”)进行结核病的初始筛查[2]。但是，临床上多数结核病患者从出现症状到确诊往往经历了较长时间，从数周到数月不等。这种诊断延迟一方面导致病情持续加重，错失早期诊断和治疗的最佳时机[3]，另一方面也会导致结核病在社区中的进一步传播[4]。

一、诊断延迟概述

1.诊断延迟定义：诊断延迟(diagnostic delay)也被称为诊断总延迟，是指从患者首次出现症状到确诊为结核病所需的时间，包括就诊延迟和确诊延迟两个时间阶段。其中，就诊延迟是指患者首次出现症状到首次前往医疗机构就诊的时间间隔。确诊延迟是指从第一次到医疗机构就诊直到患者确诊为结核病所需的时间[5-6]。

2.诊断延迟定义的差异性：在国内外进行的研究中，对于“诊断延迟”定义的内容方面基本相同，但也存在差异性，主要体现在对延迟时间间隔的定义上。关于延迟的时间间隔主要有以下5种不同的定义：(1)就诊延迟和确诊延迟分别超过两周(14 d)[7-8]，印度一项研究表明，以时间间隔两周作为患者出现症状到首次筛查的时间节点敏感度更高[9]，这一结果也得到了WHO的认可[5]；(2)就诊延迟定义为患者出现症状到首次就诊的时间间隔超过30 d[10]；(3)诊断延迟的间隔天数超过4周(28 d)[11]；(4)将研究纳入的患者诊断延迟天数整合所得出的中位数作为衡量指标，超过中位数即为出现延迟[12]；(5)诊断延迟的间隔时间超过3周(21 d)[13]。在以往的研究中主要采用的是第一种定义标准，当然有少部分研究采用了其他标准，这可能与研究设计的需要，以及不能界定就诊延迟和确诊延迟等原因有关。此外，在不同研究中应用的“诊断延迟”术语也存在差异，比如“就诊延迟”也被称为“患者延迟”，“确诊延迟”也被称作“医疗机构延迟”[14]，在公共卫生领域中，“诊断延迟”也可称为“发现延迟”[15]。

二、国外诊断延迟的研究现况

WHO列出的30个结核病高负担国家，主要分布在东南亚、西太平洋和撒哈拉以南的非洲，占据了全世界87.2%的患者例数[1]。这些高负担国家大部分都是低收入和中低收入国家，少部分属于中高收入国家，结核病负担及收入水平不同，结核病诊断延迟的影响因素也各有不同[14, 16]。

(一)研究方法

为了明确各个国家和地区的结核病诊断延迟情况及影响因素，近年来诊断延迟研究在国内外广泛开展，主要采用的研究方法包括横断面研究、病例对照研究、队列研究及系统综述等[14]，采用研究方法不同是由于患者收集方式存在差异，多数研究采取患者直接回忆的方式收集数据[12]，但也有国内研究的患者收集来自《结核病管理信息系统》登记报告的患者信息[17]。除应用横断面研究等观察性研究外，近年来在国外有少部分研究针对高负担国家和低收入、中低收入国家进行系统评价[14]。

(二)国外研究现况

1.低收入国家和中低收入国家：低收入国家和中低收入因家主要包括埃塞俄比亚、乌干达、阿富汗、马拉维、刚果等45个国家[16]，一项针对这些国家的系统评价[14]指出，诊断延迟普遍存在且情况严重，如越南的诊断延迟中位数为30 d，孟加拉国为60 d，印度为74 d，阿富汗为366.5 d，巴西为110 d，乌干达为112 d。诊断延迟的危险因素主要包括：家庭人口大于5名的高负担家庭、前往非正规医疗机构就诊、初治结核病患者、交通不便利、结核病的相关知识缺乏、转诊困难及社会污名感[10, 18-19]，其中最主要的因素是就诊于非正规医疗机构[18]，由于当地经济状况和医疗水平落后，结核病患者距离正规医疗机构较远且交通不便利[20]，会导致诊断延迟，并且诊断延迟与当地患者的宗教信仰及结核病的高度社会污名感有重要关系[19]。此外，当地卫生机构缺乏系统性的结核病筛查措施，绝大多数患者因长时间的慢性咳嗽就诊，但医疗机构缺乏结核病相应的诊断措施[21]，是导致确诊延迟的重要原因。对于经济水平较差的国家，加强结核病宣传，正确认识结核病及提高医疗机构的结核病诊治能力是减少这些国家“诊断延迟”的重要手段。

2.中高收入国家：中高收入国家包括巴西、印度尼西亚、俄罗斯、南非、马来西亚等56个国家[16]，延迟中位数最大的是加纳(104 d)[22]，其他国家延迟中位数为秘鲁(57 d)、伊朗(48 d)、印度尼西亚(65 d)等[23-25]。就诊延迟的主要影响因素包括：高度社会污名感、年龄>60岁、男性、没有医疗保险、初中及以下学历、吸烟[22, 24, 26]。而确诊延迟的主要影响因素包括：首次就诊前往私人医疗机构、在确诊前多次转诊和首次痰涂片检查阴性[24, 27]。因此，在这些中高收入国家的医疗机构使用更加敏感的分子生物学诊断手段可能有助于减少诊断延迟的发生。

3.高收入国家：高收入国家的结核病防治历来都是侧重于早发现和活动性结核病的治疗[28]，虽然结核病发病率远小于其他收入水平的国家，但诊断延迟情况仍然存在，一项针对意大利的诊断延迟研究显示，意大利的结核病就诊延迟中位数为31 d，确诊延迟为15 d[29]。另一项来自葡萄牙的研究回顾性分析了6838 例结核病患者，发现患者延迟和医疗机构延迟的中位数分别为 33 d和 17 d[30]，提示高收入国家的延迟时间间隔相比低收入国家也并未缩短[18]，导致延迟诊断的主要危险因素包括：年龄>70岁、酒精成瘾、药物成瘾、肺外结核、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、患者距离医疗机构较远及未发烧患者，而对于复治结核病患者，诊断延迟的现象相对于初治肺结核病患者相对少见[29-31]。另外，对于高收入国家，发生诊断延迟的患者中，外国移民的占比很高且大多来自低收入或中低收入国家[30]。因此，对外来移民的预防筛查对于这些国家结核病的防控尤为重要。

(三)国内诊断延迟的研究现况

我国属于结核病高负担国家[1]，是中高收入水平国家中为数不多的结核病高负担国家。虽然我国的结核病防治取得了一定成效，但有研究表明，可能仍有超过50%的患者没有及时就诊[32]，我国结核病患者就诊延迟的中位数为44 d[33]，确诊延迟中位数为20 d[8]，且发达城市确诊延迟现象呈上升趋势[34]。此外，一项来自南京的研究表明，结核病患者诊断延迟的平均时间长达50.3 d[35]。导致我国结核病患者出现就诊延迟的因素有：年龄>60岁、无医疗保险、女性、流动人口、生活在农村、到达医疗机构的时间超过30 min和因症就诊，确诊延迟的影响因素主要包括：多次转诊、首次就诊于农村医疗机构，以及就诊于不具备痰涂片和痰培养检测能力的医疗机构[7-8, 17, 35-38]。一项回顾性研究显示，尽管男性结核病患者多于女性，但女性出现延迟的风险比男性更大，且延迟时间更长[36]，这意味着我国必须对女性患者给予更多的关注。另外，痰检阳性的患者由于菌株在患者体内长时间繁殖，临床上往往都经过了从轻症到重症的发展过程，这类患者延迟诊断带来的危害性更大[37]。对于转诊的患者来说，多次转诊不仅会造成诊断延迟，甚至有可能造成患者的治疗延迟，同时造成疾病的传播[17]。此外，在我国农村和较偏远的地区，确诊延迟较为严重，这些患者一般初次就诊大多选择就近的卫生所或私人诊所等基层医疗机构，这些机构通常医疗水平较差且不具备诊断结核病的能力，可能将患者误诊为感冒发烧等常见疾病，造成病情延误，出现确诊延迟[38]。由此可见，这些处于偏远地区和农村地区的基层医疗机构的诊断和治疗结核病的能力仍有待提高。我国各地经济发展不平衡，各地区不同人群结核病诊断延迟的影响因素各不相同，进一步研究导致各地区诊断延迟的原因，给予相应的干预有助于结核病的防控。

三、特殊人群结核病诊断延迟

HIV感染人群、糖尿病、恶性肿瘤及使用免疫抑制剂的患者患结核病的风险高于普通人群，耐多药结核病诊断延迟的定义与敏感结核病不同，并且这些特殊人群与普通结核病患者的诊断延迟影响因素存在差异，诊断延迟的间隔时间也与普通结核病患者不同。

1.HIV感染：HIV感染者相比其他群体患结核病风险更高，并且结核病也是艾滋病患者的主要死因之一[39]，对于这一群体进行早期筛查非常有必要。埃塞俄比亚的回顾性研究表明，59.9%的HIV与MTB双重感染患者存在就诊延迟[40]。一项来自巴西的研究表明，HIV感染者的结核病诊断延迟时间相比一般结核病患者更长[41]。年龄>40岁、文盲和首次痰涂片阴性是艾滋病与结核病共病患者诊断延迟的主要危险因素[41-43]，患者就诊延迟平均时间为28 d，而医疗机构延迟诊断的时间为1 d，提示艾滋病患者的诊断延迟主要是患者延迟[44]。这些研究表明，对于HIV感染人群，医疗机构对患者可能合并结核病的意识相对强烈，能及早进行相关检查，但患者对于结核病的认识仍有待提高，加强宣教提高结核病知晓率可能是减少诊断延迟的主要手段。

2.糖尿病：2017年的一项研究发现，发展中国家的糖尿病患者结核病患病率是非糖尿病人群的1.8～9.5倍[44]。一项来自北京的研究表明，合并糖尿病的肺结核患者的中位延迟时间(25 d)低于未合并糖尿病的肺结核患者(6 d)，并且延迟诊断导致肺结核与糖尿病共病患者出现更加严重的临床表现和痰涂片阳性率[45]，但另一项来自中国浙江省的研究表明，相比于HIV与MTB双重感染患者及普通结核病患者，合并糖尿病的结核病患者诊断延迟时间会更短[46]，不同地区诊断延迟存在差异的原因以往未有研究。主要影响糖尿病与结核病共病患者诊断延迟的因素是年龄<60岁和非重症患者[46]。来自缅甸仰光地区的研究也表明，糖尿病是耐药结核病诊断延迟的独立危险因素[47]。这些研究提示，糖尿病患者的结核病延迟诊断可以导致更加严重的临床后果和疾病传播。

3.恶性肿瘤及免疫抑制剂使用者：随着恶性肿瘤化疗药物、风湿免疫疾病患者和器官移植患者免疫抑制剂的广泛使用，导致这类人群的结核病发病率升高。有研究已经将肺癌和结核病作为共病进行研究，并且结核病诊断延迟和治疗延迟被认为是肺癌患者的主要临床问题[48]。2015年的一项研究显示，使用免疫抑制剂患结核病的患者出现诊断延迟风险是未使用免疫抑制剂患者的8.18倍[25]。一项浙江省的研究发现，肾移植患者的就诊延迟平均天数是24.7 d，有25%的肾移植患者确诊延迟超过了30 d[49]。在接受免疫抑制药物治疗时更容易出现诊断延迟，原因可能是此类患者在进行结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)和结核菌素皮肤试验(TST)时，可能产生假阴性结果[49]，并且这类患者的临床症状大多数仅为慢性咳嗽[25]，症状不典型和免疫学检测假阴性导致患者很可能出现诊断延迟，然而现阶段此类患者的诊断延迟影响因素并未得到很好的研究。

4.耐多药结核病：耐多药结核病诊断困难，涉及表型药物敏感性(简称“药敏”)及分子生物学检查。WHO自2011年起推荐在怀疑为肺结核的患者中，采用分子生物学手段实现自动化快速诊断，并同时进行利福平耐药基因检测，用其指导临床药物调整。虽然，这种快速诊断的设备和操作方法简单易行，在资源缺乏地区也易于开展，但是，仍有部分地区缺少这些设备，导致耐多药结核病相比于药物敏感结核病的延迟诊断和治疗更为明显。耐多药结核病的诊断总延迟是指从患者出现结核病症状至患者报告药敏结果的时间间隔，具体可分为结核病诊断延迟和医疗机构报告药敏结果延迟，即从患者出现症状至痰检诊断结核病的时间以及从结核病确诊至报告药敏结果的时间[50]，但对于延误时间目前未有明确定义。一项横断面研究显示，耐多药结核病的中位延迟时间为102 d，且81%的耐多药结核病患者诊断延迟时间超过90 d[51]。耐药结核病诊断延迟的重要因素主要包括年龄>65岁、初中及以下学历、工作收入无保障、有糖尿病病史，以及对自身病情不重视等[47, 51-52]，相比于敏感结核病，耐多药结核病治疗困难，耐多药患者的延迟诊断给结核病的控制带来更大的压力。

四、问题与展望

总之，诊断延迟现象在各国普遍存在，特别是合并免疫抑制疾病的患者及耐药患者，延迟诊断现象严重。其中，既有患者自身因素，也有医疗机构因认识不足、技术不足导致的确诊延迟。针对这些问题，一方面需要加强结核病宣传，另一方面需要提高医疗机构及医护人员的诊治能力。随着各国对诊断延迟探究的广泛开展，研究发现导致延迟的因素多种多样，且各个国家及地区不尽相同，这将为结合实际情况改善诊断延迟问题提供有力依据，但现阶段针对诊断延迟的干预措施研究较少，建议未来在了解不同地区不同人群延迟具体原因的基础上，有针对性地开展干预，以减少诊断延迟的发生，加强结核病的防控。