消化系统肿瘤“免疫治疗前移”的探索

马明瑞 连洁 刘超 娄长杰 综述 张艳桥 审校

近年来，全球恶性肿瘤患病率持续升高，据流行病学统计，2018年，全球新发肿瘤1 800万，且肿瘤患者死亡率居高不下。在各系统肿瘤中，消化系统肿瘤不仅发病率居于前列，预后也相对较差，特别是食管癌、肝癌及胰腺癌的5年生存率均不超过20%[1]。因此，延长生存期，降低死亡率一直是肿瘤研究的重点。传统的治疗方式包括化疗、放疗、靶向治疗及手术治疗。免疫检查点抑制剂的出现，使肿瘤免疫治疗时代正式拉开序幕。

1免疫检查点抑制剂作用机制及“免疫治疗前移”的背景

免疫检查点(Immune checkpoint)是表达在免疫细胞上的分子，用于降低免疫激活程度，防止自身免疫的发生。但除正常的免疫调节外，这些免疫检查点也可以被肿瘤细胞上表达的物质激活，抑制免疫反应，使肿瘤细胞逃过免疫系统的巡视。现研究广泛的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4，CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(Programmed cell death-1，PD-1)。CTLA-4是存在于T细胞上的一种跨膜蛋白，可以竞争性结合T细胞共刺激分子CD28的受体，减低它的活性，从而导致细胞免疫被抑制[2]。而PD-1/PD-L1通路，包括存在于T细胞、B细胞、巨噬细胞等细胞上的PD-1，及其位于肿瘤细胞上的配体PD-L1和抗原呈递细胞上的PD-L2，PD-1与PD-L1结合，可以阻止T效应细胞的扩增，并且对抗肿瘤免疫产生抑制作用[3-4]。而免疫检查点抑制剂通过与免疫检查点或其受体结合，抵抗这种免疫抑制作用。

免疫治疗多数用于肿瘤治疗的后线，如在CSCO指南中，食管癌PD-1抑制剂纳入了食管癌二线及以上治疗和胃癌三线治疗。但免疫检查点抑制剂需要调动患者自身免疫的功能杀灭肿瘤细胞，当患者一般状态较好时，免疫功能较强，抗肿瘤能力也会增加；但经过多线治疗的患者，免疫能力下降，其获益也会降低。并且在治疗前，肿瘤中有更多的肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤抗原，可以激活更强力的肿瘤免疫[5]。因此，患者治疗早期，免疫功能较好，肿瘤周边的免疫环境也更有利，此时使用免疫治疗效果可能会更好。“免疫治疗前移”，即在肿瘤治疗过程中早期应用免疫治疗，将其从后线前移至新辅助治疗或一线治疗中。而且，在非小细胞肺癌和乳腺癌等肿瘤中前线的免疫治疗显示出较好疗效[6-7]。这些成果也鼓舞着研究者探索免疫前线治疗在消化道系统中的应用。

2 免疫检查点抑制剂在消化道肿瘤中应用现状及前线治疗中的探索

2.1 食管癌

食管癌的病理类型大体可分为两类，食管鳞癌和食管腺癌，我国食管鳞癌发病率更高。目前CSCO指南推荐PD-1抗体用于食管癌二线及以上治疗[8]，对于免疫前线治疗的探索也逐渐增多，但似乎没有取得有突破性的成果。

一项Ⅱ期临床试验探究了免疫治疗联合新辅助放化疗治疗食管鳞癌的疗效，试验共入组28例Ⅰb～Ⅲ期食管鳞癌患者，治疗方案为术前应用新辅助放化疗联合PD-1抗体Pembrolizumab单抗，术后使用Pembrolizumab单抗治疗2年。主要终点为病理完全缓解率(Pathologic complete response，pCR)。结果显示，在接受手术的26例患者中，pCR为46.1%，6个月和12个月时的总生存率分别为89.3%和82.1%。发生率最高的治疗相关不良事件(Adverse event，AE)是中性粒细胞减少和肝酶升高[9]。但是有试验提出新辅助放化疗时，食管鳞癌患者pCR为49%[10]。可见新辅助放化疗增加PD-1单抗没有获得很好的pCR改善，但新辅助应用免疫检查点抑制剂的研究才刚刚开始，此试验样本量小，且没有证明患者是否会取得远期的生存获益。

另一项单中心Ⅱ期临床试验尝试应用一种国产PD-1抗体camrelizumab单抗联合阿帕替尼和紫杉醇+奈达铂的化疗方案一线治疗晚期食管鳞癌[11]。入组的29例患者客观缓解率(Objective response rate，ORR)和疾病控制率(Disease control rate，DCR)分别为73.1%和96.2%。白细胞减少症和中性粒细胞减少症是最常见的3/4级AE。CSCO推荐方案紫杉醇联合奈达铂在一项试验中的ORR为66%[12]，这提示PD-1联合化疗和阿帕替尼方案有可能成为晚期食管鳞癌患者新的治疗选择。正在进行中的试验KEYNOTE-590[13]和CheckMate-648[14]均探索晚期食管癌一线治疗中使用免疫联合治疗。我们期待这些研究会带来更加振奋的消息。

结合现有的试验数据，食管癌前线应用免疫治疗的效果似乎没有取得突破性的进展，但现在否定其应用的价值还为时尚早，未来还需要更多关于远期预后的数据和免疫获益人群的研究。

2.2 胃食管结合部腺癌及胃癌

NCCN指南中批准Pembrolizumab单抗用于微卫星高度不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)胃癌的二线治疗[15]，CSCO指南推荐PD-1单抗用于胃癌的三线治疗。胃癌后线应用免疫检查点抑制剂的疗效获得肯定，而免疫治疗在胃癌一线及新辅助治疗中的探索也在如火如荼的进行。

KEYNOTE-059试验探索了HER2阴性晚期胃或胃食管结合部腺癌一线使用免疫治疗的疗效和安全性[16]，此试验包括Pembrolizumab单抗联合化疗的联合治疗组和免疫单药治疗组，联合治疗组的患者中位随访时间为13.8个月，ORR为60%，其中PD-L1(CPS≥1)阳性人群ORR为73.3%；而Pembrolizumab单抗单药治疗PD-L1阳性的患者，中位随访时间和ORR分别为17.5个月和25.8%。联合治疗组对比单药治疗组的≥3级AE发生率为76.0%vs.22.6%，而单药治疗组出现1例因免疫相关性肺炎致死事件。目前胃癌一线以5-Fu为基础的化疗ORR在40%左右，因此一线应用Pembrolizumab抗体联合化疗治疗胃及胃食管结合部腺癌效果优于化疗，单药PD-1抗体，对于PD-L1阳性的患者也体现出一定疗效，并且单药治疗和化疗联合均耐受良好。所以在早期治疗中，免疫治疗联合化疗可能作为肿瘤早期治疗的潜在选择，特别对于PD-L1阳性患者效果更好。

另一项试验KEYNOTE-062[17]，在KEYNOTE-059的基础上，单独筛选了PD-L1阳性的患者作为观察对象，用以评估Pembrolizumab抗体单药(简称P组)、化疗加安慰剂(简称C组)以及化疗联合Pembrolizumab抗体(简称P+C组)三种治疗方式的效果差异。主要研究终点为CPS≥1患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，以及CPS≥10患者的OS。首先对比P组和C组，CPS≥1时，P组对比C组获得了非劣效的结果，中位OS分别为10.6个月和11.1个月，ORR对比为14.8%vs.37.2%；而在CPS≥10时，P组则以17.4个月vs.10.8个月的优势，显著优于C组，但ORR对比为25.0%vs.37.8%。对于P+C组，CPS≥1和CPS≥10的患者ORR分别为48.6%和52.5%。安全性方面，PD-1抗体单药安全性更高，P+C组3/4级AE发生率略高于C组，分别为71%和68%。此试验证明CPS更高的患者使用免疫治疗有更好的生存获益。免疫治疗单药对比化疗并没有优势，但免疫联合治疗组，不论CPS的高低均获得更好的效果，且安全性良好。

除此之外，一项试验评估了国产PD-1单抗[18]，即特瑞普利单抗，单药或联合XELOX方案一线治疗晚期胃癌的疗效。单药组获得了12.1%的ORR及39.7%的DCR，联合用药组为66.7%和88.9%。单药组中位OS为4.8个月，且发现肿瘤突变负荷(Tumor mutational burden，TMB)高的患者对比TMB低的患者OS获益更明显(14.6个月vs.4.0个月)。在安全性角度，单药组对比联合治疗组≥3级AE发生率为22.4%vs.38.9%。说明特瑞普利单抗对晚期胃癌有一定抗肿瘤作用，与XELOX联用时会取得更好疗效，而高TMB可能是预测特瑞普利单抗单药治疗效果的相关指标。

正在进行中的KEYNOTE-585比较化疗联合Pembrolizumab单抗新辅助和辅助治疗胃或胃食管交界处癌的疗效和安全性，它将揭示免疫治疗在可切除胃癌患者围手术期治疗中的作用[19]。

由此可见，免疫检查点抑制剂用于胃及胃食管结合部的前线治疗，虽然没有取得特别振奋人心的结果，但还是看到了一定的疗效，特别是对于特定人群，如高TMB和CPS评分高的患者可能会有更好的效果，且安全性良好，所以随着研究的不断进展，对于获益人群的筛选更精确，以及化疗和免疫治疗的计量和方案选择更精准，进展期或晚期胃及胃食管结合部的腺癌的免疫治疗前移可能是一个潜在的治疗方向。

2.3 结直肠癌

结直肠癌患者中，dMMR或MSI-H往往标志着预后较好，同时也预示着肿瘤对免疫治疗反应更好，CSCO指南及NCCN指南均推荐PD-1抗体应用于MSI-H或dMMR的患者[20]。现在研究者致力于探索结直肠癌免疫治疗早期和联合应用能为患者带来怎样的临床获益。

CheckMate-142试验是一项针对MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌患者，一线应用双免疫联合治疗的试验[21]。本试验中的45例患者一线使用Nivolumab联合低剂量Ipilimumab，结果收获了60%的ORR和84%的DCR，并有7%的患者达到完全缓解，12个月的无进展生存率和总生存率分别为77%和83%。有16%的患者出现免疫治疗相关AE，导致7%的患者停药。这些结果表明，Nivolumab联合低剂量Ipilimumab可以带来临床受益，且耐受性良好。

Ipilimumab和Nivolumab双免疫联合用于新辅助治疗的试验也取得了很好的临床效果[22]。40例患者均术前采用1次小剂量Ipilimumab单抗和2次Nivolumab单抗的治疗方式，治疗耐受性良好。在35例可进行疗效评估的患者中，包括20例dMM和15例错配修复基因正常(MMR-proficient，pMMR)，dMMR的患者有19例获得主要病理缓解(Major pathological responses，MPR)和12例pCR。在pMMR肿瘤中，4例出现病理缓解，其中有3例MPR和1例部分缓解，且CD8+PD-1+T细胞浸润可预测pMMR肿瘤的应答。此试验结果显示，新辅助免疫疗法会为特定晚期结直肠癌患者带来临床获益。

对于MSI-H或dMMR的结直肠癌的研究，免疫治疗效果非常让人感到鼓舞，免疫联合治疗的效果和安全性也经过了临床验证。但pMMR的患者则获益甚微，如何提高pMMR患者的获益及这些患者免疫治疗疗效预测相关的临床病理特征也需要进一步探索。

2.4 胰腺癌

胰腺癌具有特殊的免疫微环境，胰腺癌细胞周围结缔组织增生形成致密的纤维化基质、肿瘤组织内效应T细胞缺乏、胰腺癌免疫原性不强等。这些独特的病理特征导致胰腺癌免疫治疗效果欠佳。但考虑到化疗可以改变肿瘤免疫状态，因此化疗与免疫治疗的联合治疗可能有更好的效果。

在胰腺癌一线治疗中，一项将CTLA-4抑制剂Tremelimumab抗体与吉西他滨联合治疗未接受过化疗的晚期胰腺癌患者的试验，入组了34例患者，中位OS为7.4个月，2例患者获得部分缓解(PR)，7例患者疾病稳定(SD)。安全性方面，最常见的3/4级AE是乏力和恶心。只有1例患者发生严重的药物相关事件(腹泻伴脱水)[23]。

胰腺癌被称为“癌中之王”，免疫治疗和化疗在胰腺癌的治疗中疗效并不理想。虽然Pembrolizumab单抗已经被NCCN指南推荐作为MSI-H或dMMR患者治疗方案[24]，但胰腺癌中MSI-H的患者也只有1%左右。有观点认为，在肿瘤起始阶段，尚未形成免疫耗竭前应用免疫检查点抑制剂可能会有更好的效果，相信未来胰腺癌免疫治疗的前线应用会成为研究的热点。

2.5 肝细胞癌

晚期肝癌的一线治疗主要以靶向治疗为主，免疫治疗主要用于晚期肝癌二线治疗[25]，但试验中一线靶向药物仑伐替尼和索拉非尼的中位OS分别仅为13.6个月和12.3个月[26]，因此研究者一直致力于寻找更有效的治疗方法。

IMbrave150试验结果的公布[27]，使免疫联合治疗首次被NCCN指南纳入肝癌一线治疗。此试验将阿替利珠单抗联合贝伐单抗(T+A)方案对比索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗，12个月时两组总生存率分别为67.2%和54.6%，中位PFS分别为6.8个月和4.3个月。在安全性方面，T+A组对比索拉非尼组≥3级AE发生率为56.5%vs.55.1%。 2019年ASCO口头报告了正在进行的Ⅲ期临床试验CheckMate-459，一线使用Nivolumab单抗治疗晚期HCC，从目前的数据来看，Nivolumab单抗与索拉非尼相比OS差异无统计学意义(16.4个月vs.14.7个月；P=0.0752)，但Nivolumab单抗治疗的患者生活质量更好。尽管有些争议，Nivolumab单抗最终被NCCN指南纳入一线治疗，这标志着肝癌成为免疫治疗单药和免疫联合治疗均成为一线标准治疗的肿瘤。到这项研究结束时可以为一线免疫治疗单药的疗效提供更完善的数据。

肝癌免疫前线治疗虽然已经写入指南，但仍有很多问题需要探索，如明确肝癌免疫治疗的优势人群、免疫治疗与其他靶向联合应用的效果以及新辅助应用免疫治疗的疗效等。我们期待肝癌的免疫治疗能带来更多的惊喜。

3 小结与展望

随着免疫检查点抑制剂在消化道肿瘤的研究不断增多，免疫联合治疗和免疫治疗前移的尝试也初步看到一些进展，期待这些方案可以为患者带来更好的生存获益。但目前仍有许多问题等待探索，首先，由于从免疫治疗中获益的患者有限，因此利用合适标志物筛选最有可能取得长期获益的患者是至关重要的。而免疫治疗或联合治疗的用药时间、周期，联合治疗的强度、药物剂量等也需要进一步研究。另外，如果将免疫治疗作为新辅助治疗，手术的时机也需要不断摸索。免疫检查点抑制剂是我们对抗肿瘤的重要武器，需要在临床中不断与之磨合，以期最大限度地发挥免疫治疗的效果。随着免疫治疗研究的增多，我们期待更多的临床试验带来更好的消息，为消化道肿瘤的治疗建立一个完善的治疗模式，开创消化道肿瘤免疫治疗时代的新纪元。