CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌

提谦 综述 张清媛 审校

乳腺癌位居我国女性恶性肿瘤的首位，其发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%。在所有类型的乳腺癌中，激素受体阳性(HR+)乳腺癌约占所有类型乳腺癌的60%～80%。内分泌治疗为激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌的主要治疗手段，兼具良好的疗效及安全性，具有给药方式简单、不良反应少的优点，但是其有效性受到原发耐药与继发耐药的限制。近年来乳腺癌内分泌治疗领域发展迅速，多种新药应运而生，其中最具有代表性的是CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂包括帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)和玻玛西尼(Abemaciclib)，它们是一种口服活性高度特异性抑制剂，三种药物均已完成随机Ⅲ期临床试验，并已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的标准治疗。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善患者的无进展生存期(PFS)，克服内分泌耐药并提高临床疗效，现已纳入HR(+)/原癌基因人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的治疗指南，被临床广泛使用[1-3]。

1 HR(+)晚期乳腺癌治疗现状概况

国内外指南一致推荐，对于HR(+)的晚期乳腺癌患者，除非存在肿瘤的内脏危象，或着疾病快速进展急需迅速控制肿瘤以及内分泌耐药的情况，否则都应将内分泌治疗作为HR(+)晚期乳腺癌患者的优先选择治疗方案[4]。目前HR(+)晚期乳腺癌内分泌治疗药物有选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素受体下调剂(SERD)以及芳香化酶抑制剂(AI)等[5]。第三代AI作为晚期一线内分泌治疗，仅能延长PFS至8～14个月。而经AI内分泌治疗，或一线内分泌解救治疗进展的HR(+)晚期乳腺癌患者，再次行AI治疗仅能延长PFS至3个月。晚期未经内分泌治疗的患者，SERD药物氟维斯群较第三代AI延长了PFS，成为晚期一线内分泌治疗的推荐选择[6]。内分泌治疗虽可延长HR(+)晚期乳腺癌患者的生存期，但又不可避免地会产生耐药，降低内分泌治疗的疗效，导致肿瘤复发或进展。因此，如何延缓和逆转内分泌耐药成为HR(+)晚期乳腺癌内分泌治疗的研究热点。随着CDK4/6抑制剂的出现及相关临床试验结果显示，对于HR(+)，HER2-的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂可明显延长内分泌耐药，提高其治疗客观缓解率，并可改善患者的PFS。选择性CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经批准用于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的治疗，联合治疗模式开启了乳腺癌精准治疗的新窗口[1]。

2CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗最新进展

2.1 帕博西尼(Palbociclib)联合内分泌治疗

对于CDK4/6抑制剂，理解其抗肿瘤作用的细胞机制是至关重要的。典型的细胞周期各阶段分别为：G0期(静止期)、G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(分裂前期)和M期(细胞分裂期)。CDK4/6抑制剂主要作用于CDK4/6，抑制CDK4/6和细胞周期蛋白D的结合，进而抑制视网膜母细胞瘤蛋白(RB)磷酸化，阻止细胞由G1期进入S期，抑制肿瘤细胞增殖，从而减缓肿瘤的生长[7]。帕博西尼是一种口服活性高选择性抑制剂，是FDA批准临床应用的第一个CDK4/6抑制剂。帕博西尼能够与CDK4/6蛋白结合而发挥抑制作用，抑制RB磷酸化进而抑制转录因子E2F的释放，阻止细胞由G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞DNA合成及细胞增殖[8]。在随机、开放的Ⅱ期PALOMA-1试验中，纳入了165例HR(+)/HER2(-)绝经后未经系统治疗的进展期乳腺癌患者，验证了帕博西/尼联合内分泌作为HR(+)/HER2(-)绝经后晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗的疗效。试验结果显示帕博西尼联合来曲唑组和来曲唑单药组的中位PFS分别为20.2个月与10.2个月(HR=0.488，95%CI：0.319～0.748，P=0.0004)，3～4级中性粒细胞减少是最常见的不良事件。该研究结果加速了FDA批准帕博西尼联合来曲唑用于HR(+)/HER2(-)绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗[9]。PALOMA-2试验是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，纳入了666例HR(+)/HER2(-)绝经后乳腺癌患者，试验结果显示帕博西尼联合来曲唑组和安慰剂加来曲唑组的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月(HR=0.563，P<0.0001)，中性粒细胞减少是最常见的不良事件。此数据同样表明帕博西尼联合来曲唑相比来曲唑单药治疗有更好的疗效[9-10]。PALOMA-3试验是一项多中心、双盲、随机的Ⅲ期临床试验，纳入了521例HR(+)/HER2(-)内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者，试验结果显示帕博西尼联合氟维斯群组和安慰剂加氟维斯群组的中位PFS分别为11.2个月和4.6个月(HR=0.50，95%CI：0.40～0.62，P<0.0001)，最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症[11-12]。帕博西尼联合内分泌治疗在绝经后晚期乳腺癌患者的一线及二线治疗中均取得良好的疗效，为更多的患者带来了治疗选择。2016年FDA批准帕博西尼联合氟维司群用于治疗在既往内分泌治疗中进展的HR(+)/HER2(-)转移性乳腺癌患者。

2.2 瑞博西尼(Ribociclib)联合内分泌治疗

选择性CDK4/6抑制剂瑞博西尼是一种口服生物利用酶，它能抑制RB磷酸化，导致G1期阻滞，从而抑制肿瘤细胞的增殖[13]。MONALEESA-2试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入668例HR(+)/HER2(-)绝经后复发或转移的乳腺癌患者，该研究验证了瑞博西尼联合内分泌治疗作为HR(+)/HER2(-)绝经后晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗的疗效。试验结果显示瑞博西尼联合来曲唑组和安慰剂加来曲唑组的中位PFS分别为25.3个月和16.0个月(HR=0.568，95%CI：0.457～0.704，P<0.001)，最常见的3～4级不良事件是中性粒细胞减少和白细胞减少[14]。MONALEESA-7试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入672例HR(+)/HER2(-)绝经前进展期乳腺癌患者，旨在评估瑞博西尼联合内分泌治疗绝经前HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的有效性和安全性。结果显示治疗组相比安慰剂组的中位PFS显著延长10.8个月(23.8个月vs.13.0个月，HR=0.553，95%CI：0.44～0.69，P<0.0001)，最常见的3～4级不良事件是中性粒细胞减少和白细胞减少[15]。MONALEESA-3是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入726例未经治疗或经一线内分泌治疗进展的绝经后HR(+)/HER2(-)乳腺癌患者，验证评价了瑞博西尼联合氟维斯群的疗效，试验结果显示瑞博西尼联合氟维斯群组和安慰剂加氟维斯群组的中位PFS分别为20.5个月和12.8个月(HR=0.593，95%CI：0.480～0.732，P=0.001)，最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少和白细胞减少[16]。瑞博西尼联合内分泌治疗为HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者带来了福音。

2.3 玻玛西尼(Abemaciclib)联合内分泌治疗

Abemaciclib是一种口服CDK4/6抑制剂，能抑制Rb磷酸化，引起G1周期阻滞，从而抑制肿瘤细胞的增殖。2017年9月28日，FDA批准玻玛西尼与氟维斯群联合用于内分泌治疗后进展的HR(+)/HER2(-)的晚期或转移性乳腺癌患者[17]。MONARCH-1是一项单臂Ⅱ期临床试验，旨在评价玻玛西尼单药对于内分泌治疗后或化疗后进展的HR(+)/HER2(-)转移性乳腺癌患者的疗效。研究结果显示客观有效率(ORR)为19.7%(95%CI：13.3%～27.5%)，常见的3～4级不良事件是腹泻、白细胞减少及中性粒细胞减少[18]。MONARCH-2是一项全球性的双盲Ⅲ期临床试验，纳入了669例既往内分泌治疗进展的HR(+)/HER2(-)转移性乳腺癌患者，旨在评价玻马西尼联合氟维斯群的疗效。结果显示治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为16.9个月和9.3个月(HR=0.536，95%CI：0.445～0.645，P<0.0001)，主要不良反应是腹泻、中性粒细胞减少及恶心[19]。MONARCH-3是一项双盲、随机的Ⅲ期临床试验，纳入493例既往未接受系统治疗的HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者，旨在评估玻马西尼联合AI的疗效。结果显示治疗组与安慰剂组的中位PFS分别为28.18个月和14.76个月(HR=0.540，95%CI：0.418～0.698，P=0.000002)。最常见的3～4级不良事件是中性粒细胞减少、腹泻及白细胞减少[20-21]。玻玛西尼联合内分泌治疗为内分泌治疗后进展的HR(+)/HER2(-)晚期或转移性乳腺癌患者带来了福音和希望。

3 小结与展望

对于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂帕博西尼、瑞博西尼、玻玛西尼联合内分泌治疗能延缓内分泌耐药，显著提高患者的PFS，延长开始化疗时间，联合治疗模式逐渐取代以往内分泌单药治疗模式，在一线治疗及二线治疗上均取得不错的疗效，既往临床研究提供了可靠的循证依据。目前仍有一些问题有待解决，获得性耐药是CDK4/6抑制剂治疗时代必须面临的挑战，不良反应也是其需要克服的困难，另外总生存期(OS)是否获益仍需更大规模的临床试验数据证实，CDK4/6抑制剂的适应证还有望拓宽到早期乳腺癌中。CDK4/6抑制剂还具有很大的发展前景和研究价值，我们期待更多的临床研究来证明两类药联合治疗的临床获益率及不良反应是否可耐受，从而提高乳腺癌患者的生存率和生活质量，为乳腺癌患者带来希望和福音。