男性慢性肝病患者勃起功能障碍研究进展*

邓 江 综述，石娟娟，党双锁 审校

正常的阴茎勃起是一系列复杂且协调的生理活动，依赖于神经、内分泌、血管和心理等多种因素协调而成，与其相关的系统结构改变或者功能丧失都可能导致勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)。一项研究使用国际勃起功能指数(international index of erectile function，IIEF)对中国30个省和自治区的5210名至少40岁的中国男性调查显示，ED患病率为40.6%[1]。阴茎血管功能障碍是器质性ED的重要病因[2,3]，如果不及时治疗器质性ED，常导致心理性ED，最终会发展为混合性，使ED治疗更加复杂。性激素可影响人体免疫、代谢、内分泌和生殖等多系统，雄激素在维持男性性欲和阴茎勃起中发挥重要作用。部分肝病患者睾酮(testosterone，T)含量下降，雌激素(oestrogen，E)和催乳素含量升高，并出现生殖器萎缩、性欲低下和勃起功能障碍等。ED与泌尿系疾病、心血管系统疾病、糖脂代谢紊乱和神经精神性疾病的关系已经为人们所熟知[4]。

1 慢性肝病患者勃起功能障碍的发病状况

关于慢性肝病患者发生ED的国外研究较多，部分研究的研究对象包括慢性肝炎和肝硬化患者，也有研究仅对肝硬化患者进行分析，肝功能多为Child-Pugh A级。病因主要为病毒性，也有酒精性和非酒精性脂肪性肝病等。慢性肝病患者ED患病率在24.6%[5]～85%[6]之间。慢性肝炎患者ED患病率介于8.6%[5]～78%[6]，而肝硬化患者ED患病率为41.2%[5]～92%[7]。

2 慢性肝病患者发生勃起功能障碍的影响因素

2.1 肝病病情 肝病病情进展促进ED的发生，肝硬化患者较慢性肝炎患者ED患病率高，其机制不清，可能原因为性腺功能变化、性激素水平变化和白蛋白水平降低等[5-8]。肝功能障碍严重程度、门脉高压是促进肝硬化患者发生勃起功能障碍的独立危险因素[9]，门静脉高压症患者内脏循环血流动力学状态的改变可损害阴茎勃起功能[4]。血清白蛋白水平是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者ED存在的重要独立因素[5]。人体内约45%睾酮与性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)结合，50%与白蛋白结合，约2%为游离睾酮，后两者具有生物活性。白蛋白浓度降低，SHBG增加，具有生物活性的睾酮水平降低，促进ED的发生。β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂也可促进ED的发生[10，11]，其在肝硬化患者中广泛应用，也是肝硬化患者高发ED的原因。

2.2 酒精 酒精性和非酒精性肝硬化患者ED患病率分别为70%和25%，ED和酗酒之间的联系是显著的，与非酗酒者相比，酗酒者的阳痿程度更严重(P<0.01)，血浆睾酮水平较低，促性腺激素水平较高[12，13]。饮酒是否影响性腺和性功能的结论不一。研究表明，酒精滥用可以对人体多器官和组织造成损伤，破坏多系统结构与生理功能，并引起激素紊乱，从而可能导致各种疾病，如生殖功能障碍、免疫异常以和心理和行为障碍等[14]。酒精会使得机体发生营养代谢障碍，并对性腺和神经等多系统、器官造成损伤，从而诱发ED[15]。大鼠实验证明，脂质过氧化是乙醇影响睾丸和精子的主要机制，维生素C可以通过中和氧化剂产生的活性氧在生物体中发挥抗氧化作用，对男性生殖系统具有重要的功能[16]。

2.3 病毒 肝炎病毒对性功能的影响不确定，但在睾丸和精液中都可以检测到肝炎病毒。研究人员检测了34例尸检睾丸，HBsAg阳性率为52.9%，HBcAg阳性率是11.8%[17]。乙型肝炎病毒可以侵入男性生殖系统，通过血睾屏障与生殖细胞系融合，导致精子异常[18]。戊型肝炎病毒可以引起睾丸损伤，并且在不育男性精液中发现戊型肝炎病毒[19]。研究人员在精液中检测到了丁型肝炎病毒感染的标志物[20]，提示肝炎病毒可能损伤性腺。病毒性肝炎可导致炎症、氧化应激增加、细胞凋亡等多种复杂机制影响ED的发生[21,22]。乙型肝炎和丙肝是我国常见的病毒性肝病，两种病毒生物学特性不同[23]，但临床研究表明，肝病病因不是影响慢性肝病患者发生ED的独立影响因素[8]。

2.4 年龄 年龄是影响勃起功能的重要因素。对于慢性肝病患者而言，年龄往往预示着更长的肝病病程和更加严重的肝病病情。日本的一项研究用IIEF-5对64例慢性肝炎和53例肝硬化患者调查发现，50岁以下者22人，其中50%患者发生ED；50～59岁者33人，79%患者发生ED；60岁以上者62人，全部发生ED (P<0.001)，年龄是其独立影响因素之一[6]。年龄也是Child-Pugh A级肝硬化患者发生ED的独立预测因素[24]。

2.5 精神心理因素 精神心理状态异常是导致青年人群发生ED的重要因素[25]。抑郁可通过降低性欲和体力活动等导致ED的发生[21]。抑郁是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者发生ED的重要独立因素[5]。

2.6 糖尿病 慢性肝病容易合并糖尿病、高血脂等代谢综合征。研究表明，糖尿病是慢性肝炎和肝硬化患者发生ED的独立预测因素[8,9]。长期的糖代谢紊乱可导致阴茎海绵体血管内皮功能障碍、血流动力学改变，也可改变阴茎结构，损伤周围神经和自主神经。糖尿病时所伴随的胰岛素抵抗还可以抑制性腺轴功能，使循环血中卵泡刺激素、黄体生成素和催乳素水平下降，睾丸间质细胞功能受到抑制，雄激素生成和分泌减少，对血管、内分泌、心理和神经等多系统造成影响，促进ED的发生[4]。

2.7 高血压 心血管系统疾病促进ED的发生，高血压与ED相关[26]。高血压是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者发生ED的重要独立因素[5,9]。部分抗高血压治疗也可导致ED，常见的影响勃起功能的药物主要有β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和噻嗪类利尿剂[10]，应当关注。

2.8 贫血 血红蛋白是Child-Pugh A级肝硬化患者发生ED的独立预测因素[24]。失代偿期肝硬化容易合并贫血，在排除其他原因所致的贫血后，低血红蛋白可提示门脉高压和肝病病情。贫血会恶化与肝硬化相关的高动力循环，内脏血管扩张，周围血管收缩，影响阴茎血液循环。此外，低血红蛋白水平会影响阴茎海绵体等组织氧供，造成内皮细胞损害，导致ED[24]。

2.9 药物 使用干扰素治疗的患者会出现情绪低落，甚至抑郁，容易发生性欲减退和性功能障碍。260名接受长效干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗的男性丙型肝炎患者在接受治疗之前，37%男性的性欲有一定程度的减退，44%对他们的性生活不满意，26%勃起功能减退，22%射精功能减退。在治疗期间，性健康的所有组成部分都比治疗前显著下降。在治疗结束后，38%～48%的男性整体性功能比治疗前更差[27,28]。

3 慢性肝病患者睾酮降低的机制

3.1 睾酮下降的生理机制 男性睾酮在30岁后逐渐下降，衰老导致性激素水平以每10年10%的比例衰减[29,30]。

3.2 睾酮下降的病理学机制 随着肝功能的恶化，雄激素逐渐降低，雌激素逐渐升高，E2/T比值升高，高达90%肝硬化患者睾酮降低[31]。血清雄激素降低、雌激素升高与肝病病情严重程度和个体不良结局相关[32,33]。在肝病早期，性激素可无明显变化。随着肝病进展，肝脏对雌激素灭活作用减弱，并且T与 E1转化为E2增多，血清E2含量增高，反馈性抑制垂体促性腺激素的释放，减少睾丸间质细胞分泌雄激素。男性肝硬化患者睾丸萎缩和间质纤维化，使T合成和分泌减少，约50%以上的男性肝硬化患者有睾丸萎缩现象，镜下可表现睾丸生殖上皮萎缩，小管基底膜增厚和间质纤维化的组织学异常改变[34]。肝内17-β氢化酶活性减低，减少雄烯二酮向T转化。SHBG对T的结合强于对E2的结合，慢性肝病患者常合并低血清白蛋白，SHBG含量增加，使具有生物活性的睾酮水平降低[31]。

4 血清睾酮水平降低可导致勃起功能障碍

4.1 正常的勃起过程 阴茎海绵体主要由小梁平滑肌细胞和细胞外基质组成，是勃起的结构基础。性刺激诱导副交感神经系统兴奋，神经末梢释放乙酰胆碱，促进内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)分解L-精氨酸产生NO，NO刺激海绵体平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)转化为环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，cGMP可降低细胞内钙离子浓度，使小梁平滑肌舒张，动脉扩张，阴茎血流量增加，阴茎海绵体内压升高达到峰值而勃起。白膜和海绵体间小静脉丛受到压迫，有效的阻止了静脉回流。

4.2 血清低睾酮促进ED发生的机制 睾酮可抑制血管平滑肌细胞的内膜迁移，睾酮水平低下与平滑肌细胞的凋亡增加显著相关，可导致小梁平滑肌结构紊乱、含量减少，细胞外基质增多，小梁平滑肌收缩和舒张功能受损，导致海绵体的顺应性下降和血流动力学异常，勃起功能受损[35]。睾酮可延长阴茎海绵体内皮细胞寿命，降低内皮细胞促炎标志物的表达，睾酮水平低下与内皮细胞的凋亡增加显著相关，睾酮替代治疗可保护内皮细胞的完整性，改善去势大鼠勃起功能。NO对勃起功能至关重要，其合成和释放依赖于完整的神经结构和正常的eNOS含量。睾酮可刺激eNOS的表达，从而增加NO在阴茎海绵体组织中的活性，促进勃起。睾酮减少，eNOS活性下降，NO水平下降，勃起功能受损[4]。Rho A/Rho激酶信号通路参与细胞增殖、凋亡、细胞形态维持和平滑肌收缩等生物学行为的调控,睾酮减少可激活Rho A/Rho激酶通路，引起阴茎海绵体平滑肌收缩，促进ED，补充睾酮后， Rho A/Rho激酶通路蛋白表达下降，ED有所改善。睾酮可影响血脂代谢，血清睾酮水平低的患者甘油三酯水平较高，内脏脂肪增加，患代谢综合征风险增加，代谢综合征也可降低血清睾酮水平，形成恶性循环。

5 治疗现状

5.1 针对 ED的治疗进展 ED 的治疗包括基础治疗、药物治疗、物理治疗、手术治疗和中医治疗。使用睾酮和安慰剂对伴有ED的酒精性肝硬化男性患者进行治疗后发现，睾酮与安慰剂治疗对患者的性功能的改善程度无显著差异，口服睾酮治疗对酒精性肝硬化患者性功能障碍的类型和病程无显著影响。然而，减少酒精摄入后，这些患者的性功能得到改善[36]。磷酸二酯酶5型抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5Is)通过抑制降解cGMP的5型磷酸二酯酶活性而增高细胞内cGMP浓度，改善阴茎海绵体平滑肌细胞舒张功能，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起，是治疗ED的一线用药。第二代PDE5Is他达拉非安全可靠，耐受性好，常用来改善包括糖尿病、心血管疾病等慢性病患者的ED。对1913名ED患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，每日2.5 mg或5 mg的他达拉非，患者耐受性良好，可改善轻度ED(54.3%和74.8%)、中度ED(51.3%和63.1%)和重度ED(33.7%和44.5%)患者病情[37]。国内有人给予60例ED患者口服小剂量他达那非治疗8周，51例患者完成治疗和随访，治疗ED的有效率为96.1%，治疗后较治疗前IIEF-5和其余指标明显改善，长期小剂量他达那非可明显改善ED患者的血管内皮功能和阴茎勃起硬度[38]。

5.2 慢性肝病患者合并ED 的治疗 轻度和中度肝功能损害受试者应用他达拉非的药时曲线下面积与健康受试者相似，因此无须调整剂量。关于重度肝功能不全的患者使用该药临床安全性信息有限。印度研究者对25例诊断为ED的肝硬化患者进行4周的他达拉非治疗，IIEF评分明显改善， 11例(44%)患者ED改善[11]。对PDE5i单药治疗失败的患者可以尝试联合用药，如PDE5i联合雄激素治疗，或许可增加治疗效果，联合用药可能更加适用于雄激素缺乏的ED患者，但需警惕雄激素治疗所带来的其他影响。

6 结语与展望

男性慢性肝病患者常合并性激素代谢紊乱和ED，性激素代谢紊乱主要表现为睾酮水平逐渐下降，雌激素水平逐渐升高。男性慢性肝病患者ED患病率在25%～85%之间，其机制不明，低睾酮所引起的阴茎组织结构和NO-cGMP通路的改变可能是其机制之一。年龄、肝功能分级、血红蛋白、高血压、糖尿病和精神心理状态等可能是影响慢性肝病患者发生ED的因素，在治疗原发疾病的同时，应当积极去除危险因素，减少ED的发生。关于如何改善慢性肝病患者的ED的研究非常少，给予短期、小剂量、副作用小的PDE5Is安全可靠，联合雄激素等药物治疗或许可以增加其疗效，期待相关研究提供更多的数据供参考。