外科疾病导致的胆源性肝损伤诊治现状

汤 磊，邹桂舟

胆源性肝损伤原因诸多，我们主要介绍外科疾病导致的肝损伤。外科常见的疾病如胆石症、胆管狭窄、胆道闭锁、Mirizzi综合征、胆管癌、胆囊癌和壶腹周围肿瘤等均可引起肝内或肝外胆道部分或完全性阻塞，导致胆汁排泄受阻、胆汁淤积，进而引起肝脏损伤。归纳起来，也就是胆道良性疾病和恶性疾病两大类。

1 常见外科疾病造成的胆源性肝损伤

1.1 胆石症 胆石症又叫胆结石。根据结石部位不同可分为胆囊结石和胆管结石，其中以胆囊结石最为常见[1-3]。胆管结石主要分为肝内胆管结石和肝外胆管结石。这些结石可以无症状，也可以有症状。只有出现症状或并发症的胆结石才被定义为胆结石疾病。胆结石的形成通常与胆汁主要成分如胆汁酸、胆固醇和磷脂的比例失调有关。胆汁中的胆固醇主要来源于肝脏逆向转运产生的高密度脂蛋白胆固醇和乳糜微粒。其中，胆汁中胆固醇溶解度的物理-化学平衡被破坏，形成微结石。胆总管中的微结石和污泥可能会增加胆汁的粘度，导致碱性磷酸酶和胆红素水平升高[4]。炎症小体在胆管结扎小鼠诱发的胆汁淤积性肝损伤过程中发挥重要作用。该实验发现胆汁酸诱导的炎症反应激活了巨噬细胞，继而引起炎症小体被激活，进而引发肝损伤，表现为谷丙转氨酶和碱性磷酸酶升高，而炎症小体失活后肝损伤减轻，这一过程不会发生肝细胞坏死和胆管增生，而肝纤维化会进一步加重，可能是因为炎症损伤后组织愈合过程导致的纤维化[5]。

与胆囊结石相比，胆总管结石的肝脏组织学和肝功能指标变化更为显著[6]。因为胆囊结石患者肝细胞损伤导致的肝功能异常常与胆总管结石损伤相关。与胆结石疾病相关的急性炎症变化与胆管系统内胆汁流动障碍直接相关，从而导致胆道压力的间歇性增加。胆道树压力升高可导致胆汁分泌受损，胆汁酸潴留，进而导致肝细胞凋亡或坏死[7]。这些改变可通过清除梗阻而消退，从而恢复胆管系统内胆汁的流动和炎症反应的消除。在胆总管结石患者观察到门-门连接的广泛纤维化，被证明是慢性胆汁淤积的结果，纤维化最终可导致不可逆的继发性胆汁性肝硬化[8]。

目前，外科手术是治疗症状性胆结石的标准方法，但外科治疗仍然无法避免医源性胆管损伤的可能，所以更应重视胆结石的预防。主要由外源性因素引起的胆结石患者，如高脂、高热量饮食或快速减肥等，一旦诱发因素得到控制，胆结石发生或复发的风险将明显降低[9]。

1.2 胆管狭窄 在结石、胆管炎、寄生虫感染、外伤和医源性损伤等情况下可引起胆管损伤进而导致胆管瘢痕和狭窄。其中，以外科手术时的医源性因素最为常见[10]，通常见于胆囊切除术、胃大部切除术、肝破裂修补术、肝切除术和原位肝移植术等，其中又以胆囊切除术中的手术创伤引起的胆管损伤及损伤性胆管狭窄为常见。胆管损伤的基本病理学变化是各种原因导致的胆管瘢痕增生和胆管纤维化形成，长此以往的反复病理学变化形成胆管狭窄。胆管狭窄可导致慢性胆汁淤积，进而促进胆色素结石和胆管炎的形成，炎症会进一步加重胆汁淤积。

有研究表明，大鼠抗人巨噬细胞单克隆抗体(CD68)和转化生长因子-β1(TGF-β1)高表达可能与胆汁刺激引起的胆管壁慢性炎症有关。持续不断的炎症反应能够引起胆管局部巨噬细胞和淋巴细胞大量的聚集、浸润和不断活化，进而不断地合成和分泌多种细胞生长因子，其中就包括TGF-β1、血小板源性生长因子( PDGF)、肿瘤坏死因子-α( TNF-α) 等，其中TGF-β1具有广泛的生物学效应，在胶原蛋白过度合成及瘢痕狭窄形成过程中发挥重要作用[11]。目前认为，成纤维细胞和肌成纤维细胞在胆管纤维化过程中扮演着重要角色，直接参与胆管损伤后的修复过程。病变区域胶原过度沉积可导致瘢痕过度增生，激活成纤维细胞并转化为肌成纤维细胞，其在创面愈合过程中起重要作用[12]。

众所周知，腹腔镜胆囊切除术(LC)是目前治疗症状性胆结石疾病的标准方法。相对于开腹手术，LC的最大潜在缺点是总胆管损伤的发生率更高。由于微创手术风险的意识弱化和初期手术医生的经验不足、操作不熟练，胆道损伤还是经常发生的[13]。胆道损伤后所致的胆管良性狭窄可引起梗阻性黄疸和复发性胆管炎，容易继发肝内胆管结石、胆汁性肝硬化、门静脉高压症，甚至是终末期胆道病，最终致使丧失手术机会[14]。

众所知周，外科手术仍然是治疗胆管损伤和狭窄最有效的手段。目前，临床上主要采用 Roux-en-Y 胆管空肠吻合术治疗胆管损伤和胆管狭窄[15]。任何外科手术都无法避免组织损伤，但如何最大程度地减少术中术后损伤以改善预后还需外科医生的共同努力。

1.3 胆道闭锁(biliary atresia，BA) BA是婴儿时期病因不明的慢性进行性炎性和纤维化性胆管疾病，也是全球儿童肝移植的主要适应证[16]，其特点是肝功能受损和肝内外胆管梗阻。肝外胆汁淤积是最常见的胆管胆汁淤积形式。肝脏组织病理学特征为胆汁淤积、肝小叶增生、炎症和纤维化[17]。关于BA病因的几种理论包括毒素暴露、病毒介导的炎症、异常炎症反应、形态发生缺陷、遗传突变和免疫失调[18]。

BA患者血清热休克蛋白70(HPS70)水平和肝硬度值升高，术后血清HPS70水平升高与总胆红素、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶水平直接相关。由此可能应用血清HPS70水平预测胆道闭锁术后肝细胞损伤。已有文献指出血清HPS70水平反映了全身炎症反应、氧化应激和肝细胞损伤的程度。损伤肝组织HPS70表达增强是由于循环热休克蛋白的合成与清除过程的不平衡所致。

BA治疗的关键是尽早作出诊断，以便手术干预能够移除闭锁的胆道残余物，并建成Roux-en-Y胆道空肠吻合口用于胆汁引流，也称为Kasai肝门肠造口术(Kasai hepatoportoenterostomy，KPE)。尽管通过KPE成功恢复了胆汁流量并使血清胆红素正常化，但绝大多数患者发展为进行性肝纤维化和肝衰竭。KPE成功后胆道闭锁进行性肝纤维化的发病机制尚不清楚。在成功进行门静脉造瘘术患者，肝组织TGF-β1和结缔组织生长因子(CTGF)下调。TGF-β超家族是通过肝星状细胞活化和上皮-间充质转化形成肝纤维化的最强驱动力之一。成功进行KPE后由于胆汁淤积得以清除，肝组织TFG-β1表达下调。

1.4 Mirizzi综合征 Mirizzi综合征是慢性胆囊炎和胆结石的一种少见并发症，最常见于50～70岁的女性。这类患者临床病理学基础主要为胆囊管过长或胆囊管开口过低并与肝总管伴行。当胆囊结石嵌顿于胆囊颈部或胆囊管中时，则易压迫胆囊管和肝总管，导致肝总管以上和肝内胆管扩张、局部炎症反复发作、胆囊与肝总管炎性粘连，形成水肿，最终引起肝总管梗阻、狭窄，进而导致胆管炎症、梗阻性黄疸和肝功能损害等一系列并发症。目前，Mirrizi综合征被公认且常用的分型是Csendes分型，分为5型：Ⅰ型：单纯胆囊管或胆囊颈部结石嵌顿压迫肝总管；Ⅱ型：胆囊胆管瘘形成，瘘管口径小于胆总管周径的1/3；Ⅲ型：胆囊胆管瘘形成，瘘管口径超过胆总管周径的2/3；Ⅳ型：胆囊胆管瘘完全破坏胆总管壁。V型：胆肠内瘘不伴结石性肠梗阻(Ⅴa型)或伴有结石性肠梗阻(Ⅴb型)。

同样来源于胆囊病变的胆囊癌同时伴发Mirizzi综合征的几率并不低。在一项回顾性研究18例Mirizzi综合征患者中，5例同时检测到胆囊癌的发生。胆石症引起的胆汁淤积和慢性炎症的持续刺激是上述两种疾病共同发病的因素。ERCP和MRCP是诊断Mirizzi综合征的金标准，治疗原则是切除胆囊、取石、修复瘘口、恢复胆道的生理功能，尽量避免胆管损伤。根据其分型的不同，施行的手术方式也不尽相同。

1.5 胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)与胆囊癌 除了以上胆道良性疾病外，恶性肿瘤也是外科疾病中常见的引起肝损伤的因素之一。常见的恶性肿瘤主要有胆管癌和胆囊癌。CCA是一组起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中大多数为腺癌。CCA被细分为肝内胆管癌(iCCA)和肝外胆管癌(eCCA)，前者起源于肝脏内的胆管树，后者进一步细分为肝门周围胆管癌(pCCA)和远端胆管癌(dCCA)。肝硬化、丙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、代谢综合征和糖尿病是导致CCA发生的危险因素。

肝内胆管细胞癌对肝脏有转移倾向，即肝内胆管癌扩散的最常见途径是累及肝内门静脉系统。在肝内胆管癌，肿瘤组织血管内皮生长因子(VEGF)高表达与肝内转移有关，而表皮生长因子受体(EGFR)过度表达与神经周围浸润和淋巴管浸润有关。在可行的情况下，iCCA的最佳治疗方法是手术切除和淋巴结清扫。当患者不适合手术或肝移植时，吉西他滨和顺铂联合化疗仍是晚期胆管癌的一线治疗方案。

胆囊癌(gallbladder cancer，GBC)是最常见的胆道恶性肿瘤，预后差。腺癌是其最常见的组织类型，占所有GBC病例的大多数。单纯胆囊鳞状细胞癌(SCC)很少见，仅占所有GBC病例的2%～3%。值得注意的是，它们的临床特征差异很大。胆囊癌的两种肝浸润模式广为泛型或浸润型。在浸润模式中发现肿瘤最常见的浸润部位位于肝实质，癌细胞沿Glisson鞘侵犯肝门，进而侵犯肝实质细胞。胆囊癌目前最为有效、积极的治疗手段为手术治疗，能够彻底清除癌组织为患者提供了治愈和长期生存的可能。即使门静脉是胆囊癌早期肝转移最重要的途径，但血管侵犯不是手术的绝对禁忌证，可对受侵的门静脉/肝动脉进行血管切除和重建。

2 小结

在临床工作中，针对肝损伤患者，尤其是考虑为胆源性肝损伤患者，在内科保守治疗以外的积极查找病因是诊疗的关键。其中诸多的外科相关疾病引起的胆源性肝损伤需要引起我们的重视，借助于当前先进的医疗辅助手段尽快明确患者胆道疾病的病因，组织多学科会诊以及必要的针对性外科干预是改善患者预后的保证。