宫颈锥切术对生育能力及妊娠结局影响的研究进展

高悦，王化丽

宫颈癌作为影响我国女性健康的第二大恶性肿瘤，近年发病率和死亡率呈上升趋势[1]。而宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）与子宫颈浸润癌的发生密切相关[2]，目前按照低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial，HSIL）来分类，LSIL 指CIN1 及CIN2 p16（-）者；HSIL 指CIN3 及CIN2 p16（+）者。根据2019 美国阴道镜检查和宫颈病理学会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）指南，诊断为HSIL（CIN2）且＜25 岁或≥25 岁有生育愿望的女性可暂观察，但如CIN2 持续2年或CIN3 则需要行宫颈锥切术。对于需要保留生育功能的原位腺癌（AIS）患者，可在锥切术后切缘阴性的前提下妊娠，但术后要坚持严密随访[3]。宫颈冷刀锥切术（cold-knife conization，CKC）、宫颈环形电刀锥切术（loop electrosurgical excisional procedure，LEEP）和宫颈激光锥切术均是目前临床常用的术式。随着宫颈病变的年轻化趋势以及我国三孩政策的普及，越来越多的临床医生开始关注宫颈锥切术对患者妊娠方面的影响，对于宫颈锥切术是否与患者的生育能力、分娩方式和一些不良妊娠结局有关，目前的研究结论尚不一致。现对相关的研究进展进行综述。

1 宫颈锥切术对生育能力的影响

目前对于宫颈锥切术是否影响生育能力的研究结论尚不一致，更多的观点倾向于其并不影响生育能力[4]。有研究表明，与正常人群相比，锥切术后患者行体外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕的发生率未明显升高（1.5%vs.1.6%，RR=1.21，95%CI：1.04～1.42）[5]。Ding 等[6]研究证实锥切手术史亦不影响IVF及卵细胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）助孕的成功率。部分学者考虑宫颈锥切术所致的宫颈处瘢痕形成可能会阻碍精子通过，且手术破坏部分宫颈腺体，导致宫颈黏液分泌减少，增加精子进入时的阻力[7]。而Kyrgiou 等[8]通过Meta分析发现，经手术治疗的女性受孕率高于未治疗的女性（43%vs.38%，RR=1.29，95%CI：1.02～1.64，P＜0.01），并认为宫颈锥切术所致的宫颈狭窄一般不会影响精子通过，相反手术使宫颈长度缩短，减少了精子进入时的阻力，可能在某种程度上改善了不良的宫颈环境，使受孕率增加[9]，但考虑锥切深度可能对研究结果带来影响，该研究并未按照锥切深度进行分类，可能影响结论的可靠性。另有部分研究者认为，多数宫颈病变患者存在人乳头瘤病毒（human papillon virus，HPV）的感染，可致宫颈处的免疫屏障受损[10]，且患者多存在初次性生活早、吸烟和多个性伴侣等特征，同为不孕的危险因素[7]。因此还需进一步研究是疾病本身还是宫颈锥切术对生育能力造成影响。另有研究发现，部分锥切术后患者性欲减低，对手术和疾病进展产生焦虑和抑郁心理[11]，或可影响锥切术后患者受孕。总体而言，目前对宫颈锥切术是否影响生育能力及其可能的机制仍存争议。

2 宫颈锥切术对妊娠结局的影响

2.1 宫颈锥切术与流产和早产近年研究表明，宫颈锥切术可增加流产和早产风险[12]。Maina 等[13]的研究显示，与无锥切手术史的女性相比，锥切术后妊娠的女性早产率增加了4 倍（33.13%vs.6.60%），分析原因可能在于手术所导致的宫颈长度缩短和弹性的降低，明显削弱了宫颈的受压能力，同时宫颈锥切术减少了宫颈腺体的黏液分泌，使感染概率增加。在Miyakoshi 等[14]的研究中，锥切术后患者的早产风险明显高于正常人群，在22～27 周、28～31 周、32～33 周和34～36 周优势比分别为3.4（95%CI：1.8～6.5）、4.6（95%CI：2.7～7.7）、2.2（95%CI：1.4～3.5）和2.1（95%CI：1.6～2.7）。考虑HPV 感染和宫颈锥切术均可破坏阴道内正常菌群，导致乳杆菌减少和厌氧菌增加，影响阴道内正常菌群的防御反应，增加感染机会，同时部分厌氧菌可释放磷脂酶A2，启动级联反应致局部前列腺素浓度升高，进而促进宫颈成熟和子宫收缩，导致不良妊娠结局的发生，部分研究者认为对于宫颈病变的患者无论是否经过手术治疗，其早产风险也高于正常人群[15-16]。

2.1.1 宫颈锥切术手术方式与流产和早产 Zhuang等[17]通过Meta 分析显示，无论LEEP 还是CKC 手术均明显提高锥切术后患者早产及流产的发生率（P＜0.01）。同时，作为临床最常用的两种宫颈锥切手术方式，研究者们常对两者的术后妊娠结局进行比较。在Guo 等[18]的研究中，CKC 组早产的发生率（38.88%vs.20.5%，OR=2.455，95%CI：1.007～0.985）显著高于对照组（未行宫颈锥切术的孕妇），而LEEP 组与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。Liu 等[19]的研究发现，CKC 组早产的发生率（11%vs.5%，P=0.04）高于LEEP 组，但2 组剖宫产率及引产或催产术的使用率差异无统计学意义（P＞0.05）。因此多数的观点认为，相比于CKC，采用LEEP 术式切除的范围更小，对宫颈的损伤更少，其妊娠结局可优于前者。同时，考虑其术后复发率（RR=1.75，95%CI：0.99～3.11，P=0.06）、切缘阳性率（RR=1.45，95%CI：0.85～2.49，P=0.17）、病灶残留率（RR=1.15，95%CI：0.73～1.81，P=0.48）、继发性出血（RR=1.16，95%CI：0.74～1.81，P=0.46）及宫颈狭窄黏连（RR=0.70，95%CI：0.49～1.01，P=0.05）的发生率与CKC 术相一致[20]，而其手术时间（WMD=9.5 min，95%CI：6.4～12.6 min）及术中出血量（WMD=42.4 mL，95%CI：21.3～106 mL）明显低于CKC[21]。因此对于有生育要求的患者，为减少早产等不良妊娠结局的发生，更多学者建议采用LEEP 术式进行锥切。

2.1.2 宫颈锥切术切除范围与流产和早产 Kyrgiou等[22]通过Meta 分析将多项研究按照锥切深度分为≤10～12 mm、≥10～12 mm、≥15～17 mm 和≥20 mm四组，与正常人群相比，其早产的发生率随锥切深度的增加而逐渐升高，分别为7.1%（RR=1.54，95%CI：1.09～2.18）、9.8%（RR=1.93，95%CI：1.62～2.31）、10.1%（RR=2.77，95%CI：1.95～3.93）和10.2%（RR=4.91，95%CI：2.06～11.68）。Maina 等[13]的研究同样显示了锥切术后妊娠女性的早产率增加与切除宫颈组织的大小有关（OR=2.96，95%CI：1.72～5.10）。近年越来越多的研究表明锥切的深度可能与早产的发生风险有关。有研究者提出，宫颈锥切深度＞1 cm 可明显增加患者的流产率和早产率，当锥切深度＞2 cm 时，患者的早产率可为未行宫颈锥术孕妇的5 倍（RR=4.91，95%CI：2.06～11.68）[23]。基于锥切手术本身的特点，锥切体积和锥切深度与切除的横径呈正相关，而锥切体积是否与不良妊娠结局有关目前尚存争议。Liverani 等[24]研究发现，在锥切术后妊娠的人群中，锥切深度＞2.0 cm 者发生早产的风险高于锥切深度介于1.5～1.9 cm 者（15.6%vs.3.9%，P=0.02），锥切体积＞2.5 cm3者发生早产的风险高于体积介于2.0～2.4 cm3者（5.8%vs.1.6%，P=0.04），但指出早产的发生可能只与锥切深度有关，而与锥切的横径和体积无关。而Sozen 等[25]通过对锥切术后患者围生期并发症的发生率进行研究发现，锥切术切除的宫颈组织体积比深度更为重要，故手术中应严格避免不必要的组织切除。另有研究发现锥切术后患者（n=20）与无宫颈锥切手术史的同期妊娠女性（n＝38 872）比较早产率差异无统计学意义（5%vs.1.29%，OR=4.03，95%CI：0.53～30.17，P=0.174），并计算锥切术患者平均切除的宫颈组织高度为（12.6±5.4）mm，以及分娩后残留宫颈平均长度为（28.7±4.3）mm[26]。因此有学者认为，锥切深度对妊娠结局的影响或存在界值，即当锥切深度突破某一临界值则与一些不良妊娠结局呈正相关，而深度在一定范围内，则无明显影响。Castanon等[27]认为只有当切除深度＞1.5 cm（RR=2.04，95%CI：1.41～2.96）或切除体积＞2.66 cm3（RR=2.07，95%CI：1.56～2.76）时，才会显著增加早产的发生率。但目前对于此临界值尚无定论。另有对1999—2014年行锥切术患者进行的回顾性研究发现，与未治疗的患者相比，宫颈锥切的深度（＞10 mm）对早产（15.8% vs.10.8%，RR=1.46，95%CI：0.60～3.57，P＞0.05）和出生低体质量儿（13.5%vs.6%，RR=2.24，95%CI：0.76～6.64，P＞0.05）无明显影响[28]。总体上，目前更多的结论支持宫颈锥切的深度与体积增加可导致不良妊娠结局，尤其是早产的发生风险升高，故对于有生育意愿的患者，临床医生应根据实际情况，尽可能多地保留宫颈组织。

2.1.3 宫颈锥切术后妊娠时间间隔与流产和早产 Conner 等[29]研究发现，锥切术后妊娠时间间隔＜12 个月的女性与≥12 个月的女性相比，其自然流产的风险显著增加（17.9%vs.4.6%，aOR=5.6，95%CI：2.5～12.7），这可能与锥切术后宫颈的修复过程有关，即随着术后时间的延长，宫颈创面及周围组织逐渐恢复，其物理结构、分泌功能及局部的免疫微环境逐渐好转，减少了妊娠的不利因素。Zhang 等[30]通过监测锥切术后宫颈长度后提出，LEEP 术后3～6 个月为宫颈组织修复再生时期，为减少早产等不良妊娠结局的发生，术后6 个月内不宜妊娠，而对于CKC 术后患者，宫颈组织需9 个月左右才能恢复并计划妊娠。另有研究发现，锥切术后＜0.5年（RR=0.88，95%CI：0.35～2.24）、0.5～1年（RR=0.62，95%CI：0.26～1.47）、1～3年（RR=1.04，95%CI：0.58～1.84）和≥3年（RR=1）早产风险显著高于正常人群，且并不随着妊娠时间间隔延长而减低[27]。综合现有研究结果考虑锥切术后应至少避孕6 个月，宫颈愈合时间与锥切的范围（锥切深度与横径）成正比，而锥切的范围取决于宫颈病变部位、转化区的类型、锥切次数以及术前是否明确有生育意愿等因素，因此为减少流产、早产等不良妊娠结局的发生，临床医生应根据患者的术中及术后随诊恢复情况，个体化指导患者受孕时间。

2.2 宫颈锥切术与胎膜早破部分研究证实，宫颈锥切术可增加胎膜早破的发生风险。Maina 等[13]研究发现，与正常孕妇相比，宫颈锥切术后患者胎膜早破的发生率（40%vs.23.22%，P＜0.000 1）和未足月胎膜早破的发生率（13.13%vs.2.71%，P＜0.000 1）均显著提高。Brie 等[31]的回顾性研究中，有20.5%的宫颈锥切术后妊娠者发生胎膜早破，而对照组（无宫颈锥切手术史的同期妊娠女性）的胎膜早破发生率仅为1.3%（P＜0.001），造成这一结果可能是因为宫颈病变患者自身的生殖道炎症易感性高于正常人群[14]，加之宫颈锥切术破坏了部分正常宫颈细胞，影响其分泌细胞因子及抗菌肽，进而使宫颈内的免疫球蛋白和吞噬细胞减少，免疫屏障作用显著削弱[16,32]，而宫颈锥切术后的修复相当于炎性浸润的过程，也可能改变宫颈内的免疫微环境，增加感染机会[15]。Frega等[16]的研究进一步证实了宫颈锥切术后阴道内持续性感染状态是导致不良妊娠结局的重要因素之一，最常见的病原体为白色假丝酵母菌、阴道革兰菌、B族链球菌和支原体。因此对于宫颈锥切术后患者，感染仍是导致胎膜早破发生的重要因素，对于有生育要求的患者，术后应注意预防感染，并在妊娠期严密监测。

2.3 宫颈锥切术与新生儿结局目前对于宫颈锥切术是否影响新生儿结局仍存在争议，有研究提示宫颈锥切术可提高胎儿窘迫、围生期死亡率和低体质量儿的发生率。Ortoft 等[33]研究发现，相比于正常人群，宫颈锥切术后患者妊娠的围生期死亡风险增加了2.8 倍。孟然等[34]的研究发现宫颈锥切术后妊娠者胎儿窘迫的发生率为18.29%（15/82），明显高于正常人群（P＜0.05），而低体质量儿的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。Jin 等[35]通过Meta 分析得出锥切术后低体质量儿的发生率明显高于正常人群（110/1 451 vs.55/1 742，RR=2.48，95%CI：1.75～3.51），而围生儿死亡率和转诊至新生儿重症监护病房（NICU）比例与正常孕妇相似。手术方式亦可影响锥切术后患者的新生儿结局，在Guo 等[18]的研究中，CKC 组新生儿体质量小于2 500 g 的比例显著高于对照组（15/36 vs.10/68，P＜0.05），而LEEP 组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。Liu 等[19]研究发现，CKC 组的低体质量儿的发生率均高于LEEP组（10%vs.6%，P=0.04）。考虑由于宫颈锥切术提高了早产、流产和胎膜早破等发生率，进而造成新生儿发育不完善，因此围生期死亡和低体质量儿的发生风险增加[17,36]，以及部分患者因个人宫颈锥切术史，更易在妊娠及分娩期间产生焦虑心理，可能对胎儿结局存在一定的影响[11]。总体上，宫颈锥切术对早产和胎膜早破等发生率的影响，直接影响新生儿的结局，而胎龄是其中的重要因素，若相关研究能够将新生儿的不良结局按照胎龄进一步分组，或更有助于对二者相关性的判断。

2.4 宫颈锥切术与分娩方式宫颈锥切术史并不是剖宫产的指征，有研究发现，与正常人群相比，有宫颈锥切术史的女性更多以剖宫产的方式终止妊娠[19]，并考虑可能由于宫颈锥切术导致宫颈延展性差，影响产程进展，以及部分患者认为宫颈锥切术史不利于阴道分娩，拒绝行阴道试产，同时部分临床医生考虑患者宫颈锥切术史，结合患者临床情况，放宽剖宫产的指征[37-38]。近年研究表明，宫颈锥切术患者不必倾向于剖宫产的方式终止妊娠，Kyrgiou 等[36]通过对69 项研究进行分析发现，与正常人群相比，宫颈锥切术后患者在分娩方式、产程长短和引产率方面的差异均无统计学意义（P＞0.05）。另有研究显示宫颈锥切术后的剖宫产率低于正常人群（15.94%vs.32.41%，P＜0.000 1）[13]。因此，对于存在宫颈锥切术手术史的患者，应在严密监测下尽可能尝试阴道分娩。

2.5 宫颈锥切术后环扎与妊娠结局对于有生育要求的患者，锥切术后是否必要行宫颈环扎术，目前仍存在争议。在Zhang 等[30]的研究中，LEEP 组术后3个月宫颈平均长度为（2.84±0.44）cm，CKC 组术后3个月和6 个月宫颈平均长度分别为（2.43±0.43）cm和（2.68±0.41）cm，与未行环扎术的患者相比，环扎术后患者在锥切术后12 个月和9 个月的宫颈长度明显更长，对于宫颈长度＜2.5 cm 的患者，宫颈环扎术有效地延长了宫颈长度，防止了宫颈机能不全。Miyakoshi 等[14]对171 例锥切术后行宫颈环扎术的患者与未行者进行比较，发现早产及胎膜早破的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），故认为宫颈环扎术或许并不能降低锥切术后患者早产的发生率。而Wang 等[39]对3 560 例病例的Meta 分析数据显示，锥切术后的患者中，行预防性宫颈环扎的患者早产（RR=1.85，95%CI：1.22～2.80，P=0.004）和胎膜早破（RR=1.5，95%CI：1.17～1.93，P=0.001）发生率均高于未环扎组，因此提出锥切术后预防性经阴道环扎会增加早产和胎膜早破风险的观点。同样，在Cho 等[40]的研究中，宫颈锥切术后行宫颈环扎术的女性早产率高于未行环扎术者（10.56 vs.4.27，P＜0.01)，多因素回归分析亦显示其早产风险增加（OR=2.6，95%CI：1.4～4.9）。上述研究结果的差异由多种因素导致，主要为环扎部位和时机的不同，环扎部位选择在子宫内口处与在子宫峡部以上会带来不同的影响，环扎的时机如选择在宫颈锥切术中一并实施，则手术技术相对简单，患者痛苦少，但如术后病理显示病灶切缘呈阳性或与切缘紧密相邻，需拆除环扎线二次手术，如在锥切术后行环扎术，由于宫颈缩短和粘连，手术相对困难，可能影响环扎效果。综上，目前关于锥切术后是否必要应用预防性宫颈环扎术以预防不良妊娠结局的看法尚不统一，相关研究报道不充足，仍需大样本研究进一步考证。

3 结语

目前对于宫颈锥切术对妊娠影响的研究结论尚不统一，大多数的观点认为，宫颈锥切术对生育能力无明显影响，但可能会增加早产、流产、胎膜早破及围生期死亡等不良妊娠结局的发生率和剖宫产率。但由于多数的研究为回顾性研究，可能存在偏倚和局限，例如术式的选择、是否对锥切深度进行分组等均是可能影响研究结果准确性的因素，而随着宫颈病变的高发和年轻化，以及我国三孩政策的普及，改善宫颈锥切术后的生殖结局成为重要的课题，因此宫颈锥切术对于妊娠的影响有待进一步的研究和考证。