磁共振成像在我国阿尔茨海默病早期诊断中的研究发展历程

倪良卉 林 华 韩 璎

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)，俗称老年性痴呆，是引起痴呆最常见的疾病，预计到2050年，中国将有3000万AD患者[1,2]。在中国共产党的领导下，我国卫生健康事业从建国初期的艰难起步到如今蒸蒸日上，医疗卫生水平得到很大程度提高，健康知识得到普及，老年人的健康问题也越来越受到人们的重视。面对逐年增长的数据和新的挑战，我国医学工作者砥砺奋进，在AD早期诊断的研究中取得了很多新的进展和突破。从1985年底，南方医科大学南方医院黄其鎏教授引进并启用国内第1台磁共振成像扫描仪至今，MRI技术在我国得到了长足的进步，实现了跨越式的发展。从早期模糊不清、传统的单参数氢核成像发展到如今清晰细腻的多参数多核成像，不同类型的MRI系统已遍布我国城乡各个医院，在多种疾病的诊断和治疗中发挥着重要作用。这样一种无创、可重复、多参数和高分辨率的影像技术在AD早期诊断中的价值也逐渐显现出来，越来越多的研究者利用MRI技术探究AD的早期发病过程。本文将综述20世纪90年代至今几种主要磁共振成像技术在我国AD早期诊断研究中的发展历程与突出贡献。

一、结构磁共振成像

结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)能完整反映大脑萎缩和脑室扩大等结构改变，是最早应用于AD诊断的MRI技术。1998年，首都医科大学宣武医院神经内科和神经影像科的研究者应用MRI线性定量测量方法测量轻度痴呆的AD患者、多发脑梗死性痴呆患者和正常老年人的局部额叶、中颞叶及海马结构后提出，局部海马萎缩能够作为AD早期诊断的可靠性指标之一[3]。2009年我国研究者独创了一种更加简单易行的测量方法，即通过选择固定的图像层面和测量角度测量颞叶及侧脑室体积，为应用结构磁共振早期诊断和发现AD提供了一种新的研究方法[4]。在进入21世纪之后，随着AD临床前期等概念的提出和早期AD研究的深入开展，sMRI也逐渐被应用到早期AD人群的研究中，以期发现这类患者的一些脑区结构变化。2020年南京医科大学和南京脑科医院合作开展的一项研究发现，轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者在双侧海马、海马旁回、杏仁核、右侧苍白球、右侧岛叶和左侧颞中回出现结构性萎缩，而主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)患者的灰质萎缩部位主要集中在右侧舌回、右侧楔叶和左侧额叶内侧回[5]。也有研究发现，不同类型痴呆患者的海马亚区体积的萎缩程度有显著差异，并且与记忆力呈显著相关，由于海马亚区对 AD 病理损伤的易感性不同，在识别早期AD 时，评估海马亚区的体积可能在一定程度上优于海马总体积[6]。近年来，随着计算机网络技术的高速发展，基于算法的计算机辅助诊断技术逐渐被应用到神经影像图像的识别、分类和处理中。2020年6月，我国多家研究院所和医院合作在《Advanced Science》杂志上发文，首次将一种深度学习模型(3D attention network, 3DAN)与sMRI相结合对AD早期发病过程进行研究，经过研究评估发现，3DAN模型在预测MCI患者进展为AD方面有着较强的有效性，其准确率可达72%。同时，该研究结果也表明，sMRI的相关测量指标的确是一种有效的、具有普遍推广和应用潜力的神经影像学指标[7]。

二、功能磁共振成像

功能磁共振成像一般是指血氧水平依赖功能磁共振成像(bold oxygen level dependent-functional MRI, BOLD fMRI)，分为任务态fMRI和静息态fMRI。任务态fMRI是指在给予受试者一定的实验任务刺激的同时进行信号采集，分析任务状态中每个脑区的功能状态。静息态fMRI是指在受试者处于放松状态、闭眼并且尽可能避免任何系统性思维活动的情况下检测大脑的自发性活动[8]。1996年李恩中等在中国首次报道了fMRI，随着该技术的不断进步与完善， fMRI在AD早期诊断中的应用也得到了快速发展。2004年，北京大学和中国科学院心理研究所的多位研究者合作，将神经心理测定和任务态fMRI检查相结合研究MCI患者的记忆功能，结果进一步验证了MCI 患者的记忆功能已发生损害的结论，并且提示记忆相关的fMRI 检查与认知神经心理学结合能为早期诊断 AD 提供有力的参考依据[9]。近年来，fMRI技术也被逐渐应用于SCD人群中以致力于发现SCD患者的脑功能变化。2019年，南京大学医学院附属鼓楼医院开展了一项研究，采用嗅觉刺激任务态fMRI探究SCD患者与正常老年人的嗅觉脑区激活差异，结果提示，内嗅皮质等初级嗅觉皮质的活动改变可作为早期评价SCD患者神经环路损伤的生物学标志物[10]。

由于静息态fMRI不需要被试执行特定任务，可操作性好，该项技术在AD的早期研究中应用得更为广泛。2011年李坤成教授团队应用静息态fMRI对MCI、AD和健康对照(normal control, NC)组的自发性脑活动的空间模式进行研究，结果发现AD和MCI患者在额叶、颞叶和顶叶的不同脑区表现出异常的低频振幅值(一项在静息态磁共振中广泛应用、可以对脑局部情况进行观测的指标)。该研究还发现，扣带回后部的低频振幅值是这3组间差异最明显的脑区，呈现出NC >MCI >AD的模式[11]。值得一提的是，静息态fMRI由于能够反映人脑的自发神经活动, 已经成为神经科学和神经精神疾病领域常用的研究技术。自2005 年Salvador 等[12]利用静息态fMRI首次构建了静息状态下正常被试的大脑功能网络，我国研究者也尝试将大脑功能网络的概念与图论和拓扑原理相结合应用到AD的病因探究和早期诊断中。近年来有几项重要研究发现，SCD、MCI、AD患者相比于健康人在某些脑网络的功能连接中存在差异，主要包括默认网络、记忆网络和执行网络等，并且，MCI患者在额叶、颞叶、边缘叶和顶叶等脑区的一些拓扑性质也发生了变化[13,14]。fMRI的出现突破了以往仅从形态学角度研究脑功能的局限性，开启了在清醒状态下对人脑高级活动进行研究的新阶段，伴随着新的设备和脑网络分析方法的出现，fMRI更是为AD的早期诊断和疗效评价等提供了重要的辅助工具，对早期诊断AD具有重要的指向作用。

三、弥散磁共振成像

弥散磁共振成像包括弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)和弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)。国内于20世纪90年代中期引进DWI技术并在临床上推广应用，经过20多年的发展，DWI已经成为比较简单和基础的功能影像成像技术，在我国神经疾病的研究中得到了广泛应用[15]。磁共振弥散加权成像能够反映脑组织细胞内外水分子弥散运动变化，常用参数是表观弥散系数(apparent dispersion coefficient, ADC)，可用来评价单位时间内水分子位移运动的范围和速度。2005年，我国有研究者发现，仅仅出现海马的ADC增高可以作为诊断早期AD较敏感的指标，而同时出现海马及颞顶联合区的ADC增高可作为诊断AD较为敏感的指标，这项研究结果与已证实的AD病理改变进程相一致[16]。进一步研究发现，与健康对照组比较，遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)患者的ADC值在左侧边缘叶也有显著升高，而AD患者出现显著改变的脑区主要集中在双侧海马、中扣带回、右侧海马旁回和额颞叶[17]。

DTI的概念是在 DWI 基础上发展而来的，相对于DWI在AD中的应用也更为广泛，DTI主要通过定量分析水分子弥散的各向异性，显示脑白质纤维束走行、观察白质纤维束的完整性和空间方向性等。作为磁共振成像技术的一项重大突破，DTI 是目前唯一能够对活体人脑内的白质纤维结构进行非侵入性检测的影像技术。自1994 年DTI 首次被引入到磁共振领域后，这项技术在我国研究AD患者脑白质研究方面得到了迅速发展。最常用的 DTI 参数包括各向异性分数(fractional anisotropy, FA)和平均弥散系数(mean diffusivity, MD)。早年国内对于DTI在AD早期诊断中的研究主要集中在脑白质纤维的改变上。自2007年，Hagmann等首次采用弥散磁共振成像技术构建了基于确定性纤维跟踪的大脑结构网络后，我国研究者也开始利用DTI研究AD患者人脑结构网络的组织模式。国内的相关研究虽然正处于起步阶段，但近年来也取得了一些突破性的进展。2010年，贺永教授和林庆波教授团队通过DTI技术构建大脑白质结构网络进行图论理论分析并在《Journal of Neuroscience》杂志上发文，首次证实AD患者大脑中白质结构网络的拓扑属性已发生异常改变[18]。2018年笔者团队分别与北京理工大学和北京师范大学合作开展了两项基于DTI技术的大脑结构网络研究，并在《Theranostics》和《Radiology》杂志上发表了相关研究成果。结果发现，富人俱乐部(rich club,RC)结构在aMCI和AD患者中已经发生异常改变，而在SCD患者中尚且正常，并且这种异常改变最初发生于富人俱乐部的非核心节点而后发展到核心节点。但分析大脑白质结构网络拓扑参数时却发现，与认知正常的对照组比较，SCD患者的全局效率、局部效率和核心节点之间的连接强度均下降，表明基于DTI构建的大脑白质结构网络在AD病程的不同阶段变化不一，提示未来可以进一步研究其作为评估AD早期患者大脑微观结构异常指标的作用[19]。

四、展 望

MRI在我国医学领域的应用经历了近40年的发展历程，在中国共产党的领导下和我国医疗工作者的努力下，每年都有许多新的基础和临床研究成果被引入AD早期诊断研究中，不仅研究方向和内容越来越丰富，MRI检查与临床实践的结合也越来越紧密。2021年是中国共产党成立100周年，建党百年，初心不改，在健康中国行动全面推进、国民健康素养水平大幅提升的今天，老年人的健康问题被高度重视，提升我国老年人的生活质量和健康水平是全面推行健康中国政策的重要一步，而AD是老年群体中发生率最高的疾病之一，伴随着MRI技术的不断发展，相信未来我国医学工作者在AD早期诊断、早期治疗方面一定会取得更大进步。