胰腺癌早期筛查中的问题和进展

孔祥毓

海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433

【提要】 胰腺癌属少见肿瘤，高成本的人群普筛不符合经济卫生学效益原则。家族性胰腺癌、胰腺囊性占位及新发糖尿病等高危人群的确定为胰腺癌早期筛查提供机会。通过人工智能等手段进行人群初筛，可“浓缩”高危人群，提高筛查效率。

胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤，早期发现并手术切除是治愈胰腺癌的唯一途径。但胰腺癌发病率低，据2018年全球肿瘤流行病统计数据(Globocan 2018)显示，胰腺癌仅占所有肿瘤的2.7%，居第9位，在大众人群中进行普筛不符合经济效益比。因此要实现胰腺癌早期筛查，一方面，需确定胰腺癌发病高危人群，从而“浓缩”筛查对象；另一方面，需改善CT等影像手段精准度，提高胰腺癌检出率。

早期胰腺癌，可以从大小、治疗手段和可治愈性3个不同维度进行定义。(1)从大小的角度来讲，根据TNM分期规则，临床上一般将肿瘤最大径≤2 cm的胰腺癌定义为早期(小胰腺癌)。据统计，仅有44%的小胰腺癌局限于胰腺内，37.5%的小胰腺癌为Stage Ⅰ期。最大径≥1 cm的胰腺癌便已开始转移。按照目前的观点，小胰腺癌均可进行手术治疗，其术后5年生存率达到30%～60%[1]。因此早期发现小胰腺癌是显著改善患者预后的关键。(2)从治疗选择的角度讲，临床上一般将可切除胰腺癌定义为早期。目前仅15%～20%胰腺癌患者确诊时有手术机会，但其术后5年生存率仅为10%～20%，严格意义上讲该类患者不能定义为早期。尽管如此，目前胰腺癌可手术率很低，在患者失去手术机会之前能做到明确诊断，仍是目前临床上早期筛查的最保守标准。(3)从是否可治愈的角度来讲，可治愈胰腺癌是最严格的早期胰腺癌定义标准。据统计，超过85%最大径≤1 cm的胰腺癌为Stage Ⅰ期[2]，TNM Ⅰ期(T1-2N0M0)或直径<1 cm的胰腺癌患者5年生存率可达75%，只有实现对该类患者的早期诊断，才能实现早期筛查并彻底治愈胰腺癌的目标。

为了回答这个问题，Yachida等[3]通过对7例晚期胰腺癌患者的原发灶和转移灶组织进行基因组测序，对其不同异质性细胞间突变的差异进行遗传学分析，发现从起始突变(initiating mutation)发生到无转移能力的祖细胞(founder cell)形成，至少需要12年的时间；这些祖细胞获得转移能力，至少再需要5年的时间；胰腺癌发生转移后，患者的生存期仅有2年。该研究表明，在胰腺癌获得转移能力之前，有充足的时间窗实现早期筛查。

有学者对临床工作中因非胰腺疾病“偶然”进行过CT检查、后期临床确诊为胰腺癌的病例进行分析，探讨胰腺癌早期筛查的可行性。以28例胰腺癌患者的62次CT扫描影像作为研究对象，以89名健康者的CT影像作为对照，由两名放射科医师在盲法条件下进行分析，发现50%(3/6)的胰腺癌患者在临床确诊胰腺癌前2～6个月有明确的胰腺癌影像学征象；而在临床诊断前6～18个月，50%的患者(4/8)影像学上有可疑胰腺癌征象[4]。上述研究表明，现有的影像学手段至少可以提前6个月预警胰腺癌的发生。胰腺癌早期筛查理论上是可行的。

血液标志物具有无创、经济的特点，患者接受度高，理应在胰腺癌早期筛查中发挥核心作用，但现有临床标志物早筛效果较难令人满意。CA19-9是目前唯一用于常规诊断胰腺癌的血清学标志物，但其仅在65%的可切除胰腺癌患者中表达增高，不适用于人群早筛[5]。尽管国际上报道了多种潜在的早筛标志物(例如检测miR-25的胰安试剂盒等)，但由于胰腺癌发病率低，难以获得患者发病前血液样本，因此无法对上述标志物的早筛效能进行验证，暂无法应用于临床。现有的胰腺癌筛查策略仍建立在个体的家族史(家族性胰腺癌)、影像学表现(胰腺囊样病变)或伴随症状(血糖增高等)等高危人群的基础上。

1．家族性胰腺癌：家族性胰腺癌指的是家族中至少3位成员或者至少2位一级亲属(如：父母、子女或兄弟姊妹)确诊患有胰腺癌。据统计，遗传性胰腺癌并不罕见，约占所有胰腺癌的10%。通过对家族性胰腺癌人群进行随访，有望早期确诊胰腺癌，达到手术治疗甚至治愈的目的。对于一名因有胰腺癌家族史而具有可疑高风险的个体而言，首先需要进行基因检测。既往证据表明，CDKN2A、ATM、BRCA1/2等基因突变与胰腺癌发生密切相关，但具备上述基因的生殖系突变不等于就是家族性胰腺癌。首先，家族性胰腺癌与散发胰腺癌间，上述致癌基因的检出率并无差别；其次，很多确定的胰腺癌发病家族并不具备上述致癌基因突变。因此，不能因上述胰腺癌驱动基因检测阴性而排除家族性胰腺癌的风险。对于有胰腺癌家族史的人群，建议从50岁起或者从亲属最早被诊断出胰腺癌时的年龄算起，减去10年，作为自己接受筛查的起始年龄，并且每年都需要接受一次筛查，以提高胰腺癌的早检率。

2．胰腺囊性病变：胰腺癌早期病变包括上皮内瘤变、胰腺导管内乳头黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)和黏液性囊腺瘤(mucinous cystadenoma, MCN)。与上皮内瘤变起病隐匿、仅能通过手术病理发现相比，IPMN和MCN常因在CT扫查中表现为囊性扩张而易被发现。通过对上述囊样病变患者进行随访，有望发现早期胰腺癌。尽管如此，并不是所有囊样病变都是IPMN或MCN，大多数囊样病变(例如浆液性囊腺瘤等)并不具有恶变潜能。据估算，MRI发现的胰腺囊样病变中，仅有17/100 000的概率进展为胰腺癌[6]。即使是IPMN或MCN继发的囊样病变，发生恶变的概率也很低。尽管如此，现有临床手段无法对囊性病变进行精准鉴别。据统计，25%的MCN[7]和78%的分支胰管型IPMN[8]的外科手术患者，术后病理证实无恶变风险，无手术必要。上述缺陷有望通过分子标志物检测进行改善。现有证据表明，不同的胰腺囊性病变的DNA突变谱存在差异。例如恶变风险低的浆液性囊腺瘤常伴有VHL突变；而大部分IPMN和MCN可在胰腺囊液中检出KRAS和GNAS突变[9]。联合检测上述DNA突变谱及临床标志物，可避免60%的不必要手术，改善患者预后[9]。对胰腺囊样病变的良恶性鉴别诊断有赖于更深入的机制研究，以发现更多高效能的鉴别诊断标志物。此外，内镜技术的发展，使得医师可以利用共聚焦内窥镜进入胰腺囊性病灶内，直视下观察病变，对其性质做出更准确的判断，为后续治疗策略(手术或随访)的制定提供借鉴。对于普通囊性病灶，在首次发现1年内应每6个月检查1次，此后每年1次进行随访。对于大的病灶，随访应更频繁。

3．新发糖尿病：一项Meta分析研究表明，1年内确诊的新发糖尿病患者罹患胰腺癌的风险是普通人群的5.4倍[10]。越来越多的证据表明，胰腺外分泌疾病可导致糖尿病的发生(又称3c型糖尿病)[11]；新确诊的胰腺癌患者中，80%伴有空腹血糖异常或糖耐量受损[12-13]。伴发糖尿病的胰腺癌患者，血糖升高的时间开始于临床确诊胰腺癌24～36个月之前[11]。新发糖尿病是胰腺癌最重要的早期预警，结合散发胰腺癌发病率低、人群普筛顺应性差的特点，针对新发糖尿病患者进行筛查可以达到事半功倍的效果。

有学者提出应利用血糖这一指标，有效“浓缩”高危人群，以进一步精准筛查的研究策略。据统计，50岁以上的新发糖尿病患者，1年内发生胰腺癌的概率为0.8%～1%。Sharma等[14]利用年龄、血糖、体重3个指标构建了一套评分系统(命名为ENDPAC)，根据该评分系统将新发糖尿病患者分为高危(≥3分)、中危(1～2分)和低危(≤0分)人群，将80%的胰腺癌患者“浓缩”于20%的新发糖尿病人群中，且该评分在胰腺癌患者发病6～18个月前就会显著升高(≥3分)，这些都有望为患者迎来宝贵的手术机会，从而真正达到提高预后的目的。

胰腺癌精准诊断有赖于影像学检查，但影像学医师的视觉评估是非定量、主观的，出现差错在所难免，且观察者的评判结论间存在差异性，无法实现胰腺癌的早期精准诊断。既往研究表明，50%的胰腺癌患者在临床确诊胰腺癌之前，CT影像均有可疑的胰腺癌征象，但现有影像学手段无法准确诊断[4]。人工智能的发展为胰腺癌早期诊断提供了机遇。有研究表明，人工智能不仅可以识别原发肿瘤的解剖位置，还可以判定其对人体的继发影响，从而在胰腺癌筛查中发挥作用。例如，Chu等[15]推演出一种基于放射线学的机器学习算法，该算法可以高效地将胰腺癌与良性胰腺疾病相鉴别。体重减轻是胰腺癌对人体的重要继发影响，也是胰腺癌的早期症状之一。既往通过影像学医师主观检测，很难发现肌肉萎缩、脂肪丢失等减重相关并发症。随着人工智能技术的发展，可以在无创的条件下将人体的各组成组分(肌肉、脂肪等)分析纳入检查常规，所获得指标(如肌肉或脂肪组分的动态变化)将为胰腺癌早期诊断提供重要借鉴。

人工智能和深度学习也可以帮助医师从体检者的电子医疗记录中发现一些看似无关的隐匿信息，建立早期预测模型，从而为胰腺癌筛查提供依据。一项针对美国明尼苏达州的新发糖尿病患者的研究，纳入年龄、血糖变化、体重变化3个数据建立筛查模型(ENDPAC)，该模型所定义的高危人群3年内胰腺癌的发病率达到4.5%，敏感性为78%，特异性为80%(AUC 0.87)[14]。另一种基于英国新发糖尿病人群电子病历数据建立的预测模型[16]，纳入了年龄、体重指数变化、吸烟、糖尿病药物、质子泵抑制剂、血红蛋白A1c、总胆固醇、肌酐和碱性磷酸酶等指标，在新发糖尿病的个体中，该模型所定义的高危人群3年内胰腺癌的发病率为5%，敏感性为11%，特异性为99.7%(AUC 0.82)。目前，利用人工智能建立胰腺癌筛查模型研究方兴未艾，建立简单、有效、人群顺应性高的预筛模型，可以大大提高人群参检率和胰腺癌筛查效率，改善患者预后。

整体而言，胰腺癌属少见肿瘤，难以进行人群普筛。现有临床标志物不适用于早期筛查。家族性胰腺癌、胰腺囊性占位及新发糖尿病等高危人群的确定为胰腺癌早期筛查提供机会。胰腺癌初筛的“浓缩”效率和精准筛查准确度的提高有赖于机器学习及人工智能等技术的发展。

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