胰腺疾病的研究进展

孔凡扬 李兆申

海军军医大学第一附属医院消化科，上海 200433

【提要】 胰腺疾病病情复杂，主要包括胰腺癌、急性胰腺炎和慢性胰腺炎等，是人类生命健康的重要威胁。流行病学调查显示，胰腺疾病的全球发病率呈逐年上升趋势，但地区间存在较大差异，不同年龄和性别的人群中致病因素亦显著不同。近年来，全基因测序、多组学协同、微环境和菌群调控等领域的研究成果使胰腺疾病的发病机制愈加清晰，而标志物工具、微创技术、靶向药物等诊疗新技术、新方法的出现为开展基于早期诊断的个体化治疗提供了可能。

胰腺疾病是胰腺所有疾病的统称，包括胰腺先天性疾病、胰腺损伤性疾病、胰腺炎症性疾病、胰腺囊性病变、胰腺分泌型肿瘤和胰腺癌。随着人民生活水平的提高，胰腺疾病的发病率呈现逐渐上升趋势，已成为全球范围内威胁人民生命健康的主要病种之一。早期纠正胰腺疾病的恶性化、重症化、慢性化趋势，提高救治成功率是当前临床诊治的重点和难点。近年来，基因测序技术和免疫微环境等领域成为机制研究的新热点，而以标志物和内镜为代表的早期和微创诊疗技术成为临床研究的新方向。结合基因测序信息，开展个体化医疗，运用多学科思维，构建综合诊治模式将是胰腺疾病研究的未来方向和重点。

胰腺癌起病隐匿，进展迅速，多数患者在就诊时已发生转移，是目前所知恶性程度最高的肿瘤。胰腺癌预后极差，5年生存率仅为7%，被医学界称为“21世纪的顽固堡垒”之一。早期诊断难、临床标志物缺乏、晚期治疗抵抗是长期困扰胰腺癌临床救治的重要难题。

(一)流行病学和病因学

根据世界卫生组织公布的最新统计资料(GLOBO-CAN 2018)，2018年全球胰腺癌新发病例458 918人，其中男性243 033人，女性215 885人，占全部恶性肿瘤的2.5%，居第14位；同年胰腺癌死亡病例432 242人，其中男性226 910人，女性205 332人，占全部因恶性肿瘤死亡的4.5%，居第7位。美国2019年癌症统计数据显示，胰腺癌新发病例56 770人，其中男性29 940人，女性26 830人，恶性肿瘤中居第10位；同期胰腺癌死亡病例45 750人，其中男性23 8 00人，女性21 950人，居第3位。我国最新的统计学数据显示，2015年胰腺癌新发病例约90 100人，其中男性52 200人，女性37 900人，恶性肿瘤中居第9位；同期死亡病例79 400人，其中男性45 600人，女性33 800人，居第6位。

胰腺癌的确切发病因素目前仍不明确。吸烟是已知的胰腺癌发病最为重要的危险因素，可导致胰腺癌的发病风险增加2～3倍；胰腺癌的发病风险随着每日吸烟量、吸烟年限和吸烟指数的增加而显著升高。而在胰腺癌患者中，吸烟患者与不吸烟患者相比生存期显著缩短。需要注意的是，无烟香烟同样会增加胰腺癌的发病风险[1]。吸烟者可能需戒烟满10年，其发生胰腺癌的风险才能降至与未吸烟者的水平相当[2]。

其他因素还包括饮食、饮酒、糖尿病等。饮食因素可能与胰腺癌发病相关。饱和脂肪酸的过度摄入、蔬菜和水果摄入不足、食用红肉和加工肉均可能增加胰腺癌发病风险。研究显示，摄入富含水果、蔬菜的饮食可能减少胰腺癌的发生[3]。糖尿病既是胰腺癌发病的危险因素，也是胰腺癌患者的早期症状。长期糖尿病患者的胰腺癌发病风险显著升高，高糖摄入诱发的基因突变可能是潜在的致病机制[4]。各类型的慢性胰腺炎均和胰腺癌发生存在一定关联。慢性胰腺炎增加胰腺癌风险10～20倍，其中热带型、遗传性慢性胰腺炎患癌风险更高。过度饮酒是胰腺癌发生的危险因素，其促癌作用可能是通过影响慢性胰腺炎发病间接实现的。约10%的患者有胰腺癌的家族病史，亲属患病的危险性增高3～5倍。此外，患有Peutz-Jeghers综合征、遗传性胰腺炎、家族性多发性黑色素瘤综合征、遗传性非息肉性结肠癌、林奇综合征等遗传综合征的患者与普通人群相比具有较高的胰腺癌发病率。

(二)发病机制

1．基因组学：KRAS基因的激活突变是胰腺癌最重要的基因突变，携带者超过90%。其他的主要突变包括TP53、CDKN2A和SMAD4的抑制突变，携带率50%～80%。全基因组测序技术的广泛使用初步揭示了胰腺癌发生过程中的基因突变机制。有研究结合基因组学、转录组学和蛋白组学对150例胰腺癌样本进行芯片检测，鉴定出常见的体细胞突变，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、RNF43、ARID1A、TGFβR2、GNAS、RREB1和PBRM1；野生型KRAS肿瘤同时包含GNAS、BRAF、CTTNB和其他RAS通路基因的改变[5]。通过大样本病例的纳入和测序分析，国外学者结合基因突变频率特征评估基因与胰腺癌的相关性，最终鉴定出CDKN2A、TP53、MLH1、BRCA2、ATM和BRCA1 6个高风险基因[6]。基于基因突变背景的致病机制研究揭示了诸多节点蛋白和关键通路，为开展精准医疗提供了理论支持[7-9]。

2．肿瘤微环境：肿瘤微环境是肿瘤生长的基础，包括细胞组分和理化环境，是当前胰腺癌基础研究的热点。缺氧是胰腺癌微环境重要的理化特征之一。近期研究报道了CA9[10]、BLIMP1[11]等多个缺氧环境的调控因子，为靶向微环境治疗提供了新的靶点。肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast， CAF)是胰腺间质主要的细胞组分，通过促癌和抑癌的双向调节，影响癌细胞的生长、转移、代谢和抗药性。因此，鉴定具有促癌和抑癌作用的细胞亚群对开展间质细胞的靶向治疗具有重要意义。免疫抑制的微环境有利于胰腺癌细胞逃避免疫监视，促进肿瘤细胞的恶性表型。利用单细胞测序技术， Dominguez等[12]发现一类新的成纤维细胞亚群。该类细胞表达LRRC15，且与PD-1治疗的不良预后相关。Elyada等[13]在CAF中发现了一类具有抗原呈递功能的亚群，可激活CD4+T细胞以调节免疫功能。肿瘤相关巨噬细胞是微环境中最丰富的免疫细胞，可通过复杂的自分泌与旁分泌途径促进肿瘤的生长和转移。其他微环境的主要免疫细胞还包括髓源性抑制细胞和调节性T细胞等。

3．代谢组学：糖代谢异常是胰腺癌发病的危险因素之一。Hu等[4]报道高糖摄入可显著增加核糖核苷酸还原酶的O-GlcNA糖基化水平，诱导KRAS突变。MUC1/HIF1a通路的激活可诱导葡萄糖合成增加，促进胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药[14]。肿瘤的失控性生长导致能量需求的增加，进而引起周围肌肉和脂肪组织的消耗，最终引起恶液质。亚临床研究发现，与其他部位相比，胰腺部位的肿瘤相关恶液质表型更为明显，提示胰腺可能具有促进能量供给的特殊环境。研究表明，通过分泌微囊泡、外泌体或旁分泌等多种形式，胰腺癌细胞可向周围脂肪和肌肉细胞传递效应因子，促进脂肪和肌肉组织的分解[15]。胰腺外分泌功能下降同样可诱导脂肪消耗的增加，而胰酶补充可部分缓解这种消耗。值得注意的是，逆转脂肪消耗似乎不能改善胰腺癌患者预后[16]，其中的机制仍待阐明。

4．菌群研究：菌群失调近来被发现与胰腺癌的癌变过程密切相关，成为新的研究热点。研究发现，胰腺癌的进展导致全身菌群显著变化，包括胰腺、口腔、肠道等，这一结果具有反映癌变状态的潜在价值。一项来自纽约大学的巢式病例对照研究显示，口腔牙龈卟啉单胞菌和伴放线凝聚杆菌可显著增加胰腺癌的发病风险[17]。有研究分别对早期和晚期胰腺导管内乳头状黏液瘤的囊液测序，结果发现后者囊内细菌含量明显升高[18]。预后研究上，通过分析长生存期和短生存期胰腺癌患者的癌组织菌群，构建出的微生物预后标志物已显示出初步的应用价值[19]。在菌群对胰腺癌进展的调控上，发现与正常对照组相比，胰腺癌组织内的真菌量增加约3 000倍。马拉色菌在胰腺癌组织中显著富集，通过激活甘露糖结合凝集素驱动补体级联反应，促进胰腺癌的生长[20]。

(三)临床诊治的重点和难点

胰腺癌起病隐匿，进展极快，早期即发生转移，晚期易发生治疗抵抗，预后极差。因此，寻找早期诊断标志物和显著改善预后的治疗措施是胰腺癌临床研究的重点和难点。

1．早期诊断：CA19-9是目前临床上最常用的胰腺癌诊断标志物。有报道称联合凝血酶敏感素-2可提高CA19-9诊断早期胰腺癌的效能[21]。临床上少部分患者存在CA19-9分泌不良的病情，需给予注意并选择其他替代指标。Jabbar等[22]采用质谱分析超声内镜引导下的活检样本，发现了一组可与良性病变区分的癌前病变/癌变标志物，诊断准确性为97%。美国霍普金斯医院通过连续监测、阶段测序的方法，鉴定出胰腺癌确诊1年前的基因突变特征，为临床肿瘤筛查及风险监测提供了新的工具[22]。液体活检是近年肿瘤标志物研究的新热点。与传统组织活检相比，液体活检操作便捷，创伤小，可重复操作。循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)和循环游离DNA(circulating free DNA, cfDNA)是液体活检的主要组成部分，对于胰腺癌的个体化诊疗和预后评估已表现出初步的应用价值[23]。其他生物标志物，如代谢标志物[24]、囊泡内核酸[25]等也在胰腺癌诊断中体现出一定的价值，但仍需要多中心的验证。

2．外科治疗：手术治疗仍是目前唯一可治愈胰腺癌的治疗手段。过去10年手术治疗的安全性和有效性均显著增加。目前，早期胰腺癌手术切除后5年生存率可达25%，围手术期死亡率仅为3%左右。约30%的患者就诊时肿瘤已发生局部侵犯。现有的循证医学证据表明，新辅助化疗可以缩小肿瘤，减少神经及淋巴血管侵犯，提高肿瘤手术切除率及R0切除率[26]。美国国家综合癌症网络、美国临床肿瘤学会等发布的指南均推荐对肿瘤已发生局部侵犯的患者优先行新辅助治疗，再行手术切除。但有部分学者认为，新辅助化疗的价值尚缺乏高质量的RCT证据支持，对于化疗不敏感患者存在肿瘤进展和转移风险。胰腺癌静脉血栓事件发生率较高。肿块原发部位和肿瘤分期可能是静脉血栓事件发生的独立危险因素[27]。

3．传统内科治疗：吉西他滨单药方案一直是胰腺癌术后辅助化疗的标准选择，如何突破现有方案的获益瓶颈是当前研究的重点和难点。一项来自日本的Ⅲ期研究发现，S-1单药口服方案与吉西他滨单药化疗相比，5年生存期提高接近1倍[28]。卡培他滨与吉西他滨的联合方案与吉西他滨单药相比可显著延长患者的总生存期[29]。近期的靶向药物用于术后辅助治疗和晚期姑息化疗的临床试验结果均不甚理想[30-31]。胰腺癌独特的组织病理和代谢特征影响了肿瘤组织对肿瘤药物的摄入。研究发现，纳米级别递药系统可装载吉西他滨[32]、紫杉醇[33]等传统化疗药物，也可以包裹治疗性的抑制因子[34]，增加血药稳定性，通过识别病变部位和增强渗透性显著提高药物的靶向疗效。

4．免疫治疗：近年来，免疫治疗成为胰腺癌治疗研究的新热点。一项单臂多中心的Ⅱ期临床研究结果表明，新型Cocktail疫苗在胰腺癌术后辅助化疗中效果优于吉西他滨单药方案[35]。PD-1/PD-L1单抗在黑色素瘤和肺癌等恶性肿瘤的免疫治疗中取得了显著疗效，在胰腺癌的临床治疗中效果不佳。广泛的免疫抑制性骨髓细胞浸润是胰腺癌的检查点免疫治疗反应不佳的重要原因。Panni等[36]报道CD11b抑制剂可显著减少免疫抑制性骨髓细胞的浸润，同时增强T细胞免疫以及检查点抑制剂的抗肿瘤效应。此外，联合多种免疫检查点抑制剂也是提高胰腺癌免疫疗效的潜在策略。在部分具有高微卫星不稳定灶的胰腺癌患者中，有报道称PD-1治疗可促进T细胞在肿瘤微环境的有效聚集，发挥抗肿瘤作用[37]。总体而言，免疫治疗为突破传统化疗获益瓶颈提供了可能性，但目前靶点选择仍然有限，高质量的循证证据依然缺乏，仍需开展广泛研究。

AP是临床常见的急腹症之一。根据改良的亚特兰大标准，AP按严重程度分为MAP、MSAP和SAP。MAP患者不伴有器官功能衰竭，通常在1～2周内恢复；MSAP患者出现一过性(<48 h)的器官功能障碍，但早期死亡率较低；而SAP患者伴有持续性(>48 h)器官功能衰竭，病情凶险，死亡率高，临床救治难度大。

(一)流行病学及病因学

全球范围内，AP年均发生率在(13～45)/100 000人[38]，不同地区差异较大。北美和环大西洋地区为相对高发地区，欧洲整体发病率偏低，但北欧和东欧地区发病率相对较高。AP发病率在世界范围内呈现出整体上升趋势。年龄增长会导致AP发病风险增加，与成人相比，儿童AP发生率相对较低。男性和女性在发病率上未见明显差异。近期研究发现，有他汀类药物服用史的患者AP发生率显著降低[39]。目前，中国内地仍缺乏全国性的AP流行病学调查数据。我国台湾地区的一项流行病学研究显示，2000年至2009年AP发病率无明显增加，其中青少年及老年人发病人数增多，而中青年男性发病人数减少[40]。尽快开展针对中国人群的AP流行病学调查对于制定防治策略，降低疾病的社会负担具有重要意义。

AP的病因较多。胆石症和酒精摄入仍然是我国AP的主要两大病因。新的研究发现，高三酰甘油血症性AP日渐增多，呈现年轻化、重症化态势，在我国有超越酒精性AP成为第二大病因的趋势。这可能和我国人民生活水平提高和饮食结构改变有关。其他病因包括奥狄括约肌功能障碍、药物和毒物、胰腺外伤、血管炎症、十二指肠乳头旁憩室、高钙血症、胰腺肿瘤、胰腺分裂、α1抗胰蛋白酶缺乏症等。其余经临床与影像、生物化学等检查不能确定病因者称为特发性胰腺炎。ERCP、小肠镜操作术和外科手术等医源性因素也可诱发AP。其中ERCP是目前AP最常见的医源性病因，其高危因素包括女性、年轻、奥狄括约肌功能障碍、既往有AP发作史等。研究发现，胆源性胰腺炎发作以女性为主，而酒精性胰腺炎以男性为主，体现出显著的性别差异。孕妇发生AP的主要病因包括胆石症、药物和特发性病因[41]。遗传因素可能在不明原因的复发性AP中发挥重要作用[42]。

(二)发生机制

1．胰腺自身消化学说：生理状态下，胰酶以无活性酶原状态释放入肠道，被肠道激酶激活后发挥消化功能。当发生胰管内高压或胰腺微循环障碍时，腺泡内溶酶体与酶原颗粒融合并使之激活成胰酶，进而启动胰腺自身消化的过程。Catherpsin B是溶酶体内启动激活过程的关键酶，其在激活酶原后可通过多种机制诱导细胞发生凋亡。既往观点认为，酶原激活仅发生在腺泡细胞中，最近研究发现酶原的激活同样发生于胰腺浸润的巨噬细胞中，并诱导巨噬细胞的促炎表型，catherpsin蛋白的活性和微环境酸碱度可能是此过程的关键调控因素[43]。上述发现丰富了酶原激活在诱导AP中的机制解释。

2．钙离子超载学说：钙离子在腺泡细胞内浓度的异常升高是AP发生的另一项核心事件。钙离子在细胞内分布于细胞质、内质网、线粒体及细胞核内。线粒体和内质网是细胞内的钙库，通过与细胞质内进行钙离子交换，生成ATP，实现维持和调节细胞收缩、分泌及凋亡的功能。在反流胆汁酸、乙醇和超氧化物等因素刺激时，胞外及胞内钙库向胞质释放大量钙离子，造成钙离子超载。腺泡细胞内超载的钙离子可与胰蛋白酶原结合形成大量酶原颗粒，进而与溶酶体融合激活胰酶。异常增加的钙离子还可激活细胞内钙离子依赖的蛋白水解酶，增加氧自由基的生成，从而造成细胞氧化损伤[44]。由于内质网向胞质内过度释放钙离子，内质网自身钙离子贮存不足可导致内质网功能紊乱，诱发内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)[45]。另有研究发现，胞质内钙超载可导致线粒体的结构损伤和功能障碍，过度生成氧自由基诱发细胞损伤和坏死，是SAP发病的潜在机制[46]。

3．细胞自我保护机制受损：自噬和内质网应激等生理活动有助于细胞驱除不利因素，抵抗外界不良环境。自噬可以降解衰老和错装的蛋白或坏死的细胞器，为细胞代谢提供能量。但持续不良的刺激会导致自噬反应过度，诱导腺泡细胞内酶原激活、内质网应激和线粒体功能障碍。目前研究已发现自噬相关蛋白(autophagy-related proteins，ATGs)ATG5、ATG7等和多种溶酶体相关膜蛋白在AP病理发生中发挥重要作用。腺泡细胞内外环境的变化可导致内质网腔内未折叠蛋白和错误折叠蛋白的聚积，诱发ERS。ERS可诱导未折叠蛋白反应(Unfold protein response, UPR)等反馈机制，降解异常蛋白，提高正常蛋白合成和有效折叠的效率，维持细胞稳态。AP发生过程中，过量的未折叠和错误折叠蛋白超过UPR的调节能力，进而启动PERK等信号通路介导的细胞凋亡程序[47]。

4．免疫系统调节：免疫细胞的局部浸润和炎症递质的过度释放是AP进展的重要驱动因素。胰腺局部的中性粒细胞被发现诱导还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NADP)氧化应激及腺泡细胞内的酶原激活。此外，中性粒细胞可以向胞外分泌DNA、组蛋白等成分形成网状结构，加剧导管梗阻，激活炎症信号通路。单核细胞活化是系统性炎症反应的中心环节。损伤的腺泡细胞可释放危险相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)分子，结合并激活单核细胞表面受体，进而促进NF- κB等炎症信号通路活化和炎性小体的形成，强化免疫应答[48]。有研究发现，远隔器官的巨噬细胞激活可加剧AP进展过程中的系统性炎症反应，诱导远隔器官损伤，但具体机制尚未阐明。间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)被证实在调节免疫和炎症活动中具有独特的作用。在多种胰腺炎模型中，输注MSCs可有效减少腺泡细胞变性、胰腺水肿和炎症细胞浸润[49]。MSCs发挥抗炎效应的机制可能是通过调节适应性T细胞抑制自身免疫反应，诱导巨噬细胞的M1型向M2型转化和抑制巨噬细胞炎症因子的分泌[50]。

5．代谢调节异常：生理状态下，脂肪酶可将循环系统以及储存在胰腺和胰周的三酰甘油水解成饱和及不饱和游离脂肪酸。不饱和脂肪酸如亚油酸、油酸和亚麻酸，可以抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ的形成，促进肿瘤坏死因子和其他趋化因子释放，进而增强炎症反应。研究发现，高脂饮食可以导致细胞膜和细胞器脂肪酸含量及其构成变化，影响信号转导过程，引起细胞内钙离子的异常增加，诱发细胞坏死[51]。大量基础和临床研究证据表明，高脂血症是AP的重要病因之一。入院评估内脏脂肪过多或血清三酰甘油升高的AP患者，其多器官功能衰竭发生的风险显著增高[52]。脂肪酶抑制剂可能具有缓解AP病情进展的作用，但其有效性和安全性仍需进一步探究。

AP的发生机制较为复杂，除上述病理机制外，基因突变、肠道菌群紊乱、肠系膜淋巴病变都被证实参与了AP的发生发展过程。各种因素相互独立又相互影响，协同调控疾病的进展。

(三)临床诊治的重点和难点

尽管重症患者仅占AP的10%，但病死率极高，是目前临床诊治的重点和难点。SAP的综合诊治包括病情重症化倾向的早期预测、合理的液体复苏、营养支持以及并发症处理等多个方面。

1．病情重症化倾向的早期预测：器官功能衰竭见于MSAP和SAP患者，早期出现及持续时间被认为是死亡事件发生的危险因素。利用客观指标，早期评估AP患者器官功能衰竭发生的风险，有助于疾病得到及时干预和有效监测，降低患者病死率。目前临床常用的AP严重程度评估工具较多，既包括独立的生物化学指标(如血肌酐、尿素氮等)和生物分子标志物，也包括含有症状、体征和实验室检查结果的评分系统(如APACHEⅡ、BISAP、GLASGOW、RANSON等评分系统)。然而，多项头对头的大型对照研究显示，现有的严重程度预测工具的预测效能无明显差异，均提供中等的预测能力，而多工具联合不易操作，临床应用困难[53-55]，因此需要基础和临床研究提供新的评估工具。

2．液体复苏：SAP早期的SIRS导致毛细血管渗漏引起全身体液分布异常，大量的体液聚集于组织间隙，造成组织低灌注，进而诱发多器官功能衰竭。适时和有效的液体复苏被认为是预防低血容量和器官低灌注的重要措施，但一直缺乏高等级的临床证据。美国胃肠病学会对AP患者建议行液体复苏，但对补液初始速率、总量和持续时间仍缺乏推荐意见。由于过度补液可能导致严重的呼吸道及胃肠道症状，补液过程中需密切监测容量恢复情况[56]。有研究显示，在重症高风险的AP患者中，积极使用液体复苏可能增加病死率和败血症发生率[57]。鉴于目前研究设计的显著差异，液体复苏的时机和操作细节仍需新的高质量研究结果来指导。

3．营养支持：对AP患者建议早期开放饮食。一般将住院起始的48 h内视为早期开放的时间窗[58]。与肠外营养相比，肠内营养可以保护黏膜屏障，抑制菌群易位，减少胰周感染性坏死及其他并发症的发生。对于轻症患者，建议经口饮食；对于不能经口饮食者，肠内营养优先于肠外营养。对于重症患者，胃肠道的耐受能力是影响肠内营养远期转归的重要因素。研究发现，急性腹痛缓解后早期开放肠内营养，不仅不会增加病死率，需要干预的胰腺坏死发生率也显著降低[58-59]。常用的饮食种类提供的临床获益基本相当。研究发现，服用增强免疫的药物可缩短空肠喂养的时间和总住院时间[60]。目前尚不明确经口饮食和消化道置管影响肠道负荷的差异。

4．胰腺炎局部并发症处理：合理处理局部并发症，预防远隔器官累及是降低胰腺炎病死率的重要措施。常见的胰腺局部并发症包括急性胰周液体积聚(acute peripancreatic fluid collection，APFC)、急性坏死物积聚(acute necrotic collection, ANC)、包裹性坏死(walled-off necrosis，WON)和胰腺假性囊肿等。APFC常发生于AP病程的前4周内，多数可自行吸收，无需积极处理；伴有临床症状的假性囊肿需予引流，首选内镜下引流，其次是外科引流和经皮穿刺引流；ANC、WON提示坏死性胰腺炎的存在，但在未发生感染时原则上不需要积极干预；确认发生胰腺及胰腺外侵犯感染的患者应给予手术引流。近年来，以内镜技术为代表的微创技术的发展为手术清除坏死组织提供了新思路。与传统剖腹手术相比，微创清除坏死组织具有创伤小、并发症少、术后恢复快等优点。但在部分复杂病例中，剖腹坏死组织清除术因不存在管径和穿刺入路的限制，清除更为彻底。

CP是一种由各种病因导致的胰腺组织进行性的慢性炎症疾病。持续的慢性炎症最终导致腺泡萎缩、破坏和间质的纤维化，造成胰腺内、外分泌功能显著障碍。部分CP患者可进展为胰腺癌。

(一)流行病学及病因学

全球范围内，CP的发病率约每年10/100 000人，死亡率为0.09/100 000人。其中男性患者约为女性患者2倍[61]。CP发病存在明显的地区差异。美国成人发病率约为每年25/100 000人，患病率为92/100 000人[62]；亚太地区的平均发病率约10/100 000人[63]。日本的发病率为每年14/100 000人，患病率为52/100 000人[64]；印度的患病率最高，约为125/100 000人；最新流行病学数据显示我国的患病率为13/100 000人，并有逐年上升趋势，其中东部发达地区上升最为明显[65]。

CP的发病受遗传、环境及其他因素共同影响。酗酒仍然是目前CP的主要致病因素，在西方国家及日本占40%～70%，在我国约占20%。吸烟是CP发病的独立危险因素，并呈现出一定的剂量依赖特性。其他致病因素还包括高脂血症、高钙血症、先天胰腺解剖异常、胰腺外伤或手术、自身免疫性疾病等。复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis， RAP)是CP发生的高危因素，约1/3的RAP患者最终演变为CP，以男性居多。近年来，遗传因素被发现在CP发病中可能发挥重要作用。总体而言，酗酒和吸烟是男性患者的主要病因；而特发性和梗阻性是女性患者的主要病因。

(二)发病机制

1．胰腺星状细胞活化：正常组织中胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells，PSCs)很少，处于静息状态，特殊染色可见内含维生素A脂滴。病理因素刺激可诱导PSCs激活，发生形态和功能的改变，并开始在小叶和腺泡间增生。激活的PSCs可分泌胶原、纤维蛋白等细胞外基质(extra-cellular matrix，ECM)，有助于维持胰腺形态，修复胰腺损伤。当病理刺激持续存在时，ECM合成大大超过其降解能力，造成过多分泌的ECM沉积，进而导致胰腺实质纤维化、胰腺功能组织丧失、胰腺腺泡萎缩和炎症细胞浸润等。PSCs的激活和增生已被证实是胰腺纤维化的核心事件。MAPK通路、TGF-β/SMAD通路和多种细胞因子被证实在调控这一过程中发挥重要作用[66-67]。此外，PSCs活化与乙醇、胰腺组织压力、氧化应激反应、细菌感染等其他致病因素也密切关联。

2．饮酒和吸烟：饮酒和吸烟是CP最重要的环境致病因素。代谢物对腺泡细胞的直接毒性作用是主要致病途径。酒精代谢物可诱发内质网功能障碍并继发氧化应激反应。乙醇可间接刺激胰液分泌，改变胰液成分比例，造成胰管内高压而损伤胰腺。亦有研究报道酒精可通过影响乙醇致敏作用、遗传易感性[68]和PSCs活化[69]促进CP的进展。然而，单纯酗酒者中发生CP的比例并不高，潜在的触发机制尚不明确。有观点认为乙醇代谢酶类改变可能是潜在的触发因子[70]。Whitcomb等[68]报道人Claudin 2基因位点的突变与酒精性CP发病风险相关，且突变在男性中显著多于女性，这可能是酒精性CP发病性别差异的一种机制解释。吸烟导致胰腺损害或促进胰腺炎的具体机制尚不清楚。初步研究发现，香烟中的尼古丁诱导腺泡细胞发生氧化应激[71]，而尼古丁的代谢物4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)可能是诱发吸烟相关胰腺炎的关键成分[72]。尼古丁还可以刺激腺泡内钙离子释放，产生细胞毒性，导致细胞死亡。此外，有研究报道部分癌基因(如H-RAS)也在尼古丁介导的炎症进展中发挥调控作用[73]。

3．遗传因素：目前研究主要报道的CP易感基因包括丝氨酸蛋白酶1(serine protease1, PRSS1)、丝氨酸肽酶抑制因子Kazal型1(serine protease inhibitor kazal-type 1，SPINK1)、糜蛋白酶C(chymotrypsin，CTRC)以及囊性纤维跨膜转导因子(cystic fibrosis transmembrane regulator， CFTR)等。笔者所在长海医院牵头的一项大样本研究发现，超过50%的CP患者携带以上4个主要易感基因的罕见致病突变，而健康对照人群中携带率仅为5.94%[74]。PRSS1基因的p.R122H突变被证实与家族性和遗传性CP的发生密切相关。新的研究发现，PRSS1突变N29I和A16V可能诱导胰酶活性的延长[75]。野生型SPINK1基因和CTRC基因分别具有延迟胰蛋白酶原自身激活和特异性降解人胰蛋白酶和酶原亚型的作用，是防止胰酶自身激活的重要防线。临床研究发现，携带SPINK1突变患者具有更为严重的临床病程，如更早发生的糖尿病和脂肪泻，内镜治疗效果更差[76-77]。CFTR突变发生率相对较低，对CP的影响目前仍存在争议。近期研究报道了新的易感基因，如CPA1、CEL、CTRB等，但突变特征在东西方人群中并不一致，提示遗传背景的差异性。

4．急性胰腺炎病史：部分CP患者存在AP的病史。学者们提出了“坏死-纤维化序贯”假说和“前哨急性胰腺炎发作”假说以解释两者的内在联系。“坏死-纤维化序贯”学说认为反复的AP损伤造成胰腺实质坏死，而损伤修复过程中大量的纤维组织取而代之。“前哨急性胰腺炎发作”假说提出了一种由单次AP打击联合其他持续存在的病理刺激的“二次打击”模型。上述两种假说均认为胰腺炎症的急性发作伴随着大量炎症细胞浸润，持续诱导细胞因子的分泌，刺激PSCs的活化，推进了CP的进展。临床研究也证实RAP是CP发生的高危因素。对有RAP病史的患者需给予特殊关注，警惕CP的发生。

(三)临床诊治的重点和难点

CP的总体发病率和病死率并不高，但症状顽固，病程迁延，需终身治疗，严重影响患者的生存质量。因此，临床治疗主要以缓解症状，预防并发症，提高患者生存质量为主要目标。

1．疼痛：慢性腹痛是影响CP患者生存质量主要症状之一。缓解腹痛，尤其是顽固性腹痛是CP临床治疗的重点和难点。CP的疼痛控制首选药物治疗，并遵循疼痛三阶梯治疗原则(Ⅰ，非阿片类；Ⅱ，弱阿片类；Ⅲ，强阿片类)。选择阿片类药物时，应注意其长期服用的耐药性和成瘾性，少数病例会出现痛觉过敏和腹痛加剧的症状。有研究报道胰酶制剂、奥曲肽、孟鲁司特和别嘌呤醇等也可用于缓解疼痛，但疗效均存在争议。当患者出现胰管狭窄、胰管结石和有症状的胰腺囊肿时，可行内镜介入治疗。60%～80%的患者可通过内镜干预有效缓解疼痛症状。其他微创治疗，如CT、EUS引导下的腹腔神经阻滞术等，短期疼痛缓解率约为50%，但远期止痛效果欠佳，且并发症发生率高。对于药物和内镜治疗控制不佳的顽固性疼痛，可考虑行外科手术治疗。目前常用的术式包括部分胰十二指肠切除术(Whipple)、保留十二指肠的胰头切除术(DPPHR)、胰空肠吻合术(Peustow)、远端或全胰腺切除术。目前头对头的随机对照研究较少，最优术式尚不明确。胰头炎性肿块直径、主胰管扩张程度、是否合并严重钙化和纤维化、酒精性病因是疼痛缓解的独立预测因子[78]。

2．胰腺外分泌功能不全：胰腺的萎缩和纤维化导致胰腺外分泌消化酶和碳酸氢盐的绝对或相对不足，即胰腺外分泌功能不全。其典型症状包括体重减轻、营养不良、脂肪泻等。目前，国内外均推荐应用外源性胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy， PERT)[79]。肠溶包衣包被的胰酶制剂可提高消化吸收效率，更好地改善患者营养状态，为治疗首选。胰酶用量需遵循个体化原则，并根据营养摄入总量及营养成分差异进行调整。若疗效不佳，可联合质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂等抑酸剂。若以最大剂量治疗仍不能改善脂肪泻症状时，需警惕其他病因。常见的PERT治疗失败原因包括小肠细菌的过度生长和胃酸的失活。

3．胰腺内分泌功能不全：胰腺内分泌功能不全可表现为糖耐量异常或糖尿病。二甲双胍是治疗胰源性糖尿病的首选口服药。口服药物效果不佳时可改为胰岛素治疗。对于合并严重营养不良的患者，指南也推荐首选胰岛素治疗。由于胰源性糖尿病多对胰岛素治疗敏感，应严密监测血糖，预防低血糖的发生。在内分泌专科医师指导下应用胰岛素泵是最为有效和安全的治疗选择。此外，同其他类型糖尿病患者类似，应注意对良好生活习惯的宣教。戒烟、戒酒、合理饮食和规律锻炼对于控制糖尿病病情进展均具有积极作用。

综上所述，笔者结合目前胰腺疾病研究的热点与难点，对胰腺癌、AP和CP的流行病学、发病机制和临床救治现状进行了全面探讨。随着基础研究的不断深入以及临床救治经验的积累，胰腺疾病的发病机制愈加清晰，救治成功率不断提高。然而，一些难题仍未根本解决，比如胰腺癌的早诊早治、AP的危重症管理以及CP的并发症防治等。因此，聚焦临床救治重点和难点，阐明恶性化、重症化、慢性化机制，开展高质量的临床研究仍然是胰腺疾病研究的长期课题。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突