肿瘤诱发低磷骨软化症骨科手术治疗策略的临床探讨

刘书中 李响 周熹 金今 刘勇* 夏维波*

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1.骨科，2.内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室，北京 100730）

肿瘤诱发低磷骨软化症（tumor-induced osteoma⁃lacia，TIO）是一种临床罕见的获得性低磷性骨软化症，临床表现突出，包括进行性骨痛、四肢乏力、活动受限、身高缩短、病理性骨折等，严重影响患者的生活质量[1,2]。病程早期常被误诊为强直性脊柱炎、原发性骨质疏松、脊柱退行性变等[3]。如精确定性、定位，手术彻底切除TIO致病肿瘤，低磷血症往往可以得到有效纠正，症状可以获得明显改善。

该病的致病瘤体所在部位在人体内分布较广，可出现在皮下组织、四肢骨骼及关节、脊柱、软组织、手掌、足趾、内脏等处，最常见于四肢骨骼及软组织内[1-4]。如果术中见边界清楚、密度均匀的结节，则为TIO 致病肿瘤的可能性大。目前已有多种影像学技术可应用于该类肿瘤的定位，如超声检查、全身磁共振检查、99mTc标记的肼基联氨基烟酰胺奥曲肽（99mTcoctreo-SPECT），68Ga-DOTA-TATE PET/CT 等[4-7]。本文旨在探讨骨科相关的肿瘤性骨软化症患者的手术治疗策略，以期提高骨科医师对TIO疾病的认知并提升该病的临床诊治水平。

1 骨科手术治疗原则和方法

对于可准确定位致病瘤体的TIO患者而言，手术切除致病瘤体被认为是临床治疗的最佳手段[8-11]。从手术治疗的角度看，TIO的理想治疗方法是完全切除致病肿瘤，即应尽可能进行大范围的肿瘤切除[8-13]。在大多数情况下，这可以纠正生化异常并加速骨矿物质再矿化的进程。当残留少量肿瘤组织时，临床表现及生化异常就会持续存在，并容易出现复发。对于局部复发的患者，可能需要第二次手术甚至多次手术，以去除整个肿瘤和/或替换受损的组织（假体置入等）。值得注意的是，骨软化症可能会降低骨密度并增加骨折、骨不连的风险或导致骨骼延迟愈合[14,15]。

就手术治疗而言，具体手术方案需根据致病瘤体的解剖位置和术者的临床经验决定。文献报道的手术方案主要包括肿瘤切除术、瘤体刮除术及骨水泥骨内注射术[8-10]。对于绝大部分致病瘤体在骨骼内及软组织内的患者，建议进行致病瘤体全切除术。而对于部分位置隐匿、难以切除骨内致病瘤体、切除瘤体将严重损害骨骼稳定性和功能的患者，可建议施行瘤体刮除或骨水泥骨内注射术。对于节段切除后的残余缺损，可使用人工关节假体、同种异体骨来重建、稳定解剖结构。骨水泥骨内注射术也已被尝试应用于TIO的临床手术治疗，但具体疗效及长期随访结果尚有待于进一步证实。

1.1 病灶位于四肢骨骼

完全切除肿瘤的手术治疗可给TIO 患者带来良好的预后[8-11,16]。但是，部分患者致病瘤体位置隐匿特殊，独特的肿瘤位置大幅增加了手术治疗的复杂性，例如位于股骨头或胫骨平台的肿瘤。在关节附近完全切除肿瘤通常会导致关节表面破坏，在这些独特区域的瘤体完整切除过程中极易影响关节功能，病灶刮除术或骨水泥重建术则可作为较为合适的选择；对于效果不佳、无法完全切除瘤体而致症状无法改善的部分患者，则需考虑施行关节置换手术[17]。Zhu等[17]对16例TIO 患者进行回顾性研究，以评估关节置换术和肿瘤切除术对磷酸盐尿性间叶组织肿瘤（phosphaturic mesenchymal tumor，PMT）的手术治疗效果。研究者对每位患者的骨代谢指数、髋/膝关节功能、关节置换并发症和症状进行了1 年的术后随访，结果显示所有致病瘤体均位于股骨头颈部，其中13例行髋关节置换术，3例行膝关节置换术；TIO患者的关节置换术和肿瘤切除术可显著快速改善骨代谢指标，短期随访未发现肿瘤复发；15例患者的术后关节功能评分明显提升；术后并发症主要包括术后疼痛、关节弹响和继发性甲状旁腺功能亢进。

Wang等[9]回顾性分析了接受手术治疗的17例致病瘤体位于长骨的TIO患者，用以比较病灶刮除术和节段性切除长骨病变的手术治疗效果。研究结果显示刮除术（67%）和节段性切除术（80%）的完全切除率相似。但是，刮除术后复发率（50%）显著高于节段切除术后复发率（0%），二次节段切除的完全切除率（75%）与初次节段切除术的完全切除率（83%）并无显著差异。因此，Wang等[9]建议首先施行刮除术以维持关节功能及稳定性，如果在随访过程中患者出现症状复发，影像学检查提示瘤体残留或局部复发，则推荐节段性切除手术以获得更好的预后。随着术中定位技术的发展，3D 导航（three dimensional naviga⁃tion）技术、混合现实（mixed reality）技术、增强现实（augmented reality）技术引导下的瘤体切除术有望更精确地进行术中定位及瘤体的完整切除[18]。

对于病程较长或病情严重的TIO患者而言，常因骨密度的严重下降而导致全身多处骨质疏松性骨折的发生。因此，除了TIO 致病瘤体的切除手术以外，患者病程中出现的骨质疏松性骨折也是骨科手术处理的重点和难点[14,15,19-21]。Kobayashi 等[19]报道了TIO患者易合并髋部骨折，致病瘤体切除术辅以合理的辅助治疗可以有效预防TIO患者髋部骨折的发生。

1.2 病灶位于脊柱区

由于脊柱解剖结构的复杂性，通常很难完整切除TIO 的致病瘤体[22-30]。因此，部分或次全切除也可能导致持续的生化异常或肿瘤复发。骨软化症可能会降低骨密度并增加骨不愈合或骨折的风险，因此更应确保刚性内固定和有效的支撑。Sciubba等[26]率先将En bloc 切除术应用于脊柱PMT 的手术治疗，并提出根治性En bloc手术可能对致病瘤体位于脊柱区的TIO患者有较好的治疗效果，从而有助于改善患者的临床症状。Meng等[22]也报道了应用En bloc手术切除胸椎区PMT，并且术后短期随访效果满意，术后1年未发现症状复发，患者的血清磷水平恢复正常。据报道，手术切除的范围与总体生存获益相关，但是完全切除也很容易导致多种并发症发生，例如脊柱不稳定、脊柱活动性降低、神经系统症状、神经损伤等[22-30]。PMT 引起的骨软化症在临床诊断和治疗管理上给临床医师带来了巨大的挑战。Liu 等[23]认为TIO 患者的合理治疗得益于内分泌科、骨科、耳鼻喉科、核医学科、放射科、病理科和肿瘤内科的多学科协作，建议对脊柱区域PMT 进行手术治疗以尽可能完全切除致病瘤体。对于不能接受适当手术或拒绝开放手术的PMT 患者，骨水泥技术可能是一种合理的手术治疗选择，但长期疗效尚有待于进一步论证[23,31]。但是，我们需要充分认识骨水泥应用中发生并发症的潜在风险。这种方法的安全性还需要在更大样本量和更长随访时间的进一步研究中得到阐明。术后并发症之一是骨水泥渗漏入椎管内并压迫脊髓。另一个值得注意的并发症是术后局部病灶复发。在这种情况下，手术范围、骨水泥注射量和术后并发症是需要进一步研究的关键因素[11]。

1.3 病灶位于软组织内

对于致病瘤体在软组织内的TIO患者而言，首先应确定可疑致病瘤体累及部位及毗邻结构。术者在手术操作过程中需尤为注意对局部神经、血管、肌肉、筋膜、韧带等重要解剖结构的辨认和保护，在最大限度切除致病瘤体的同时尽量避免发生不必要的副损伤[32,33]。Li 等[34]在对53 例与足踝、胫骨和股骨相关的TIO患者的回顾性研究中发现，关节组中所有与TIO相关的肿瘤均在软组织内，而胫骨组中的大多数病变均在骨骼内。足踝组术后血磷恢复正常所需的时间比其他两组显著增加（P=0.004）。此外，TIO 相关肿瘤的Ki-67 指数在足踝组中更高（P<0.001），并且该组的复发率也高于其他两组。Sun等[10]认为手术切除是治疗致病瘤体位于四肢的TIO的有效方法，肢体PMT肿瘤切除术是这些肿瘤的首选方案。与骨骼内PMT相比，肢体软组织PMT的手术效果更好。

周熹等[35]对12 例致病瘤体位于腹股沟区的TIO患者的临床资料进行分析后发现手术治疗对于该类患者具有较为满意的临床疗效，并提出在软组织PMT 的手术切除过程中确定致病瘤体累及部位及毗邻结构的重要性。

2 术后恢复和规范随访

手术为TIO 的主要治疗方法，需完整切除肿瘤，且切除范围要足够大，才能予以根治。一旦找到并成功清除了引起TIO的致病肿瘤，就有望逆转这种情况下的典型生化异常并缓解临床症状。手术后需规范监测患者血磷水平，一般情况下术后1周内血磷水平可逐渐升高至正常范围，术后成纤维细胞生长因子23的循环水平迅速下降，术后数日或数周内患者的临床症状开始逐步改善。术后全身各部位骨骼的骨密度亦有所增加，骨质疏松表现也可逐渐恢复[1-4,36]。

TIO 是一种责任肿瘤导致磷代谢紊乱的副瘤综合征，手术切除责任肿瘤往往有较好的效果。但近年来，有研究显示即使广泛的肿瘤切除，仍有转移或复发可能，因此，手术切除责任肿瘤后患者仍需长期、规范随访。如果肿瘤不能完整切除，可通过补充磷酸盐和骨化三醇等药物、射频消融术、放射治疗、靶向治疗等进行治疗，血清磷及临床症状可有一定程度的改善，但血磷难以长期维持在正常水平[2,37-41]。

3 小结

近年来，TIO的临床诊断和治疗已经取得了多方面的进展，但尚需建立更为规范化的治疗体系，多种治疗模式的远期治疗效果尚有待于进一步证实。手术治疗是TIO临床治疗的关键手段和金标准，对于致病瘤体位于不同部位的TIO患者选择合适、有效的手术治疗策略至关重要。关于骨科相关TIO 的手术治疗方案、综合治疗模式及患者预后特点尚需进一步深入探究，以期为更多罹患TIO的患者带来福音。