NLRP3炎症小体在肾脏疾病中的作用机制与干预策略

冯喆，雷根平，董盛

（1.陕西中医药大学 第一临床医学院，陕西 咸阳 712046；2.陕西中医药大学附属医院 肾病一科，陕西 咸阳 712000）

近年来，肾脏疾病的发病率逐年上升，逐渐成为继心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病之后严重危害人类健康的一种疾病之一［1］.炎症反应是对感染性或非感染性激活物产生的一种免疫应答，肾脏疾病的发病与炎症反应息息相关.

炎症小体是先天免疫的传感器，可响应危险信号后触发.炎症小体的活化被认为是先天免疫过程的开始，也是人类对感染组织产生抵抗力的标志［2］.此外，非感染性的免疫应答也可以导致炎症小体活化，引起各种疾病的炎症，进而诱导炎性细胞因子和趋化因子的产生.炎症小体参与人体各种疾病的发生和发展.已有研究发现炎症小体在肾脏疾病的发生过程中具有关键作用，其中以NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NOD-like receptor family pyrin domaincontaining protein 3，NLRP3）炎症小体最具代表性，它能够通过释放促炎性细胞因子、募集炎症细胞浸润影响肾脏.因此，靶向NLRP3炎症小体及其组分的小分子抑制剂是治疗肾脏相关疾病的潜在选择.本文将深入探讨NLRP3炎症小体的研究进展及其在肾脏疾病进程中的关键致病作用，以探索针对这一胞内炎症小体在预防或阻止肾脏疾病发展的可能性.

1 NLRP3炎症小体概况

1.1 NLRP3炎症小体的结构

炎症小体（inflammasome）是由胞浆内模式识别受体（pattern recognition receptor，PRRs）组成的多蛋白复合体，是天然免疫系统防御宿主的主要组成部分.它通过识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）或宿主衍生的损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）招募并激活促炎症蛋白酶前体，即前半胱氨酸天冬蛋白酶1（procaspase-1）.活化的caspase-1随后裂解白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）的前体，产生相应的成熟细胞因子［3］，进而发生炎症级联反应.不同的刺激体对不同的炎症小体形成有决定性作用.目前已明确鉴定的炎症小体有4个，分别是NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体1（NODlike receptor family pyrin domain-containing protein 1，NLRP1）、NLRP3、NOD样受体包含CARD结构域蛋白4［NLR family caspase recruitment domain（CARD）-containing4，NLRC4］以及传感器黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）炎症小体［4－5］.

NLRP3炎症体是目前特征性最强的炎症小体，它 是 以NOD 样 受 体（NOD-like receptors，NLR）家族复合体中的NLRP3蛋白命名的，故又称为NALP3、CIASI或Pyrin结构域蛋白3［6］.NLRP3蛋白包含3个结构域：富含亮氨酸重复序列（leucine-rich-repeat，LRR）的C端，能够识别微生物及内源性危险信号；具有三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶活性的中心核苷酸寡聚化结构域（nucleoside triphosphatase domain，NACHT），是可介导NLR寡聚化并形成炎症小体的核心结构；以及N端可招募ASC的效应结构域，主要包括热蛋白结构域（pyrin domain，PYD）及胱天蛋白酶募集结构域（caspase recruitment domain，CARD）.除了NLRP3蛋白外，凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis associated speck-like protein containing a CARD domain，ASC）以及pro-caspase-1也是该炎症体的一部分［7］.ASC是细胞内由PYD和CARD组成的一类重要接头蛋白，它能够通过同型的PYD与NLR的PYD互相影响［8］.以上3种蛋白之间相互作用，严格调控炎症小体的功能，使其只有在适当的时候才能确保免疫活性.

在没有免疫激活剂的情况下，NACHT和LRR结构域之间相互结合，可抑制NLRP3和ASC之间的相互作用，阻止炎症体的组装［9］，使其处于自我抑制状态.然而在免疫激活剂如PAMPs、DAMPs或其他外源物质存在的情况下，LRR结构域感应危险信号，NLRP3蛋白结构依次打开，暴露NACHT结构域，与ASC中的PYD之间相互作用.随后pro-caspase-1通过其CARD结构域被ASC接头蛋白招募到复合物中，组装成NLRP3炎症小体.其形成后便会触发pro-caspase-1的自我裂解，产生具有活性的caspase-1p10／p20四聚体，诱导促炎细胞因子IL-1β和IL-18由未成熟的“前体”转化为分泌的活性形式.此外，炎症小体的形成还可触发与炎症相关的细胞死亡过程，如细胞焦亡.

1.2 NLRP3炎症小体的活化

NLRP3炎症小体的活化是一个受高度调控的复杂过程，有启动和激活两个步骤.启动步骤中，许多PAMPs或DAMPs被Toll样受体（Tolllike receptors，TLR）识别，核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-kB）信号通路被激活，从而激活NLRP3.这一过程上调了炎症相关成分的激活和表达，包括基础表达量很低的NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18.近年来，许多研究证据表明，启动步骤并不局限于转录上调，翻译后修饰如NLRP3蛋白的泛素化和磷酸化也在NLRP3炎症小体激活中发挥关键作用［10］.激活步骤是通过促进NLRP3、ASC和pro-caspase-1组装成复合物之后的NLRP3的寡聚化启动的.诱导依赖于蛋白水解性的caspase-1的切割及IL-1β和IL-18的成熟、分泌并释放到胞外，最终形成炎症体［11］.如此连续过程便导致炎症的发生.此外，caspase-1还可以切割gasdermin D（GSDMD）形成GSDMD-N，N端上膜形成GSDMD孔道，成熟的IL-1β、IL-18通过孔道分泌，诱导细胞焦亡.

此外，microRNAs（miRNAs）在NLRP3炎症小体的激活中也扮演着重要角色，它严格调控大量参与NLRP3炎症小体调节的基因［10］.NLRP3炎症小体可受到不同水平蛋白和RNA的机制调节，包括基因表达的转录控制、miRNAs转录后的调节以及NLRP3抑制剂和激活剂的调节［12］.miRNAs是通过转录后调控基因表达的重要介质，它是由21～23个核苷酸组成的内源性单链非编码RNA分子，通过与相应mRNA的30个非翻译区结合以及随后的转录后调控来控制各种基因的表达，被认为是RNA沉默的关键调控因子.miRNAs是由长RNA发夹前体转录物在核酸酶DROSHA和Disher的作用下产生的，在大多数生物体的发育和病理过程中发挥着重要作用.它们通过转录后修饰或翻译调控抑制参与基因的表达［13］.

NLRP3炎症小体激活后与多种疾病的发生相关.如各种代谢性综合征和代谢紊乱等年龄相关性疾病：痛风、动脉粥样硬化、II型糖尿病等；肿瘤性疾病：黑色素瘤、乳腺癌、丙型肝炎病毒相关性癌症等；消化性疾病：克罗恩病、溃疡性结肠癌［14］等；肾脏疾病：急性肾损伤、慢性肾脏病等.因此，NLRP3炎症小体的激活需受严格控制，以防止不必要的宿主损伤，以及各种炎症性疾病的发生发展.

2 肾脏中NLRP3炎症小体成分的表达

肾脏不仅能清除体内代谢废物、药物和毒素，还能清除系统循环中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和细胞因子等细菌毒素.由此可见，NLRP3炎症小体在肾脏中长时间暴露于多种DAMPs和PAMPs中，极易被激活.肾脏固有单核细胞（renal residentmononuclear cells，RMNCs），如巨噬细胞和树突状细胞中含有NLRP3炎症小体的所有组分（NLRP3、ASC、pro-caspase-1），并且能分泌成熟的促炎细胞因子.因此，RMNCs可发生caspase-1依赖性的细胞焦亡［15］.限制性沉默肾脏中ASC基因可减轻肾病小鼠模型中的蛋白尿和肾小球硬化.除RMNCs外，肾小管上皮细胞（tubular epithelial cells，TECs）、足细胞、肾小球内皮细胞和系膜细胞内都含有大量的NLRP3蛋白［16］.在人类和小鼠的肾小球硬化中，IL-1β主要来源于足细胞，并且有研究为足细胞和肾小球内皮细胞中存在不同程度的炎症小体激活提供了证据［17］.如LPS和ATP可使足细胞内活化的caspase-1和IL-18增加［18］.同型半胱氨酸亦可诱导小鼠足细胞内NLRP3炎症小体激活并进一步引起足细胞骨架重排［19］.另外，高糖诱导的NLRP3激活可将肾小球内皮细胞和足细胞中的pro-IL-1β裂解为活性IL-1β［20］.

综上所述，NLRP3炎症小体是肾脏组织炎性损伤的关键病理机制，在多种肾脏疾病的发生发展中扮演着重要角色.

3 NLRP3炎症小体与慢性肾脏病

炎症是许多肾脏疾病发展的基础，包括急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）和慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）［21］.CKD作为世界上主要的死亡原因，先天免疫系统的激活在其发展过程中尤为重要［22］，而先天免疫系统是由不同的介导炎症反应的溶质受体和细胞受体组成的［23］.尽管大量研究表明持续性炎症是慢性肾损伤的一个标志，但由炎症诱导的CKD的潜在机制在很大程度上仍不十分清楚.近年来，NLRP3炎症小体被报道是CKD的中枢致病机制，在不同类型的CKD患者肾脏中，NLRP3蛋白的表达及NLRP3炎症小体的活性均明显增高.

3.1 NLRP3炎症小体与慢性肾小球肾炎

慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis，CGN）是一组症状相似、而病理表现和预后不同的免疫性疾病.几乎所有形式的急性肾小球肾炎最终都可发展为慢性肾小球肾炎.该病特征是进行性和不可逆的肾小球及肾小管间质纤维化，最终导致肾小球滤过率降低和尿毒症毒素滞留.早期Lichtnekert等［24］的研究表明，抗肾小球基底膜肾小球肾炎与IL-1有关，并不依赖于NLRP3炎症小体介导的caspase-1的活化.而后Zhao等［25］发现NLRP3炎症小体活性的选择性抑制剂Bay11-7082可以抑制炎症小体的组装和激活，并降低肾小球肾炎的蛋白尿、血尿素氮，还可以减少肾组织内免疫复合物的沉积、肾小球的损伤以及巨噬细胞的浸润，降低IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和C-C基序趋化因子配体2（C-Cmotif chemokine 2，CCL2）的水平.

3.2 NLRP3炎症小体与IgA肾病

免疫球蛋白IgA 肾病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）是与终末期肾病相关的原发性肾小球肾炎的主要形式，该病是由肾小球内IgA免疫复合物或IgA免疫沉积聚集激活先天免疫.目前IgAN的诊断仅依靠肾活检，其病理特征主要表现为肾小球系膜细胞增生、系膜基质增多和基于IgA的免疫球蛋白.NLRP3炎症小体在IgAN的发病机制中起着一定的调节作用.Chun等［26］观察到IgAN患者血清的NLRP3 mRNA表达增加，且与健康组对比，IgAN患者肾活检组织中NLRP3的mRNA表达也增强.然而奇怪的是，肾活检中NLRP3 mRNA的低水平却与终末期肾病的高风险和血清肌酐的双倍增加有关.进一步的体内外研究表明，在进行性IgAN期间，肾小管上皮细胞中NLRP3的表达有降低.亦有研究报道IgA免疫复合物在体外可激活肾脏固有细胞中的NLRP3炎症小体［27］.无论是以预防或治疗的方式使用shRNA抑制NLRP3的遗传缺陷，都能够减轻小鼠IgAN的进展［28］.这些研究均提示NLRP3炎症小体可能是治疗IgAN的一个潜在靶点.

3.3 NLRP3炎症小体与狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫综合征，涉及免疫细胞的过度激活，通常最终导致严重的器官损害，累及肾脏时即为狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）.在SLE中，DNA或RNA抗原的免疫复合物通过TLR依赖性NF-κB信号直接刺激NLRP3炎症小体或触发炎症小体的激活［29］.LN的肾脏活检中已发现包含NLRP3和caspase-1在内的炎性体成分表达增加，抑制NLRP3、caspase-1和IL-18可限制LN小鼠模型的肾脏损伤，这表明NLRP3炎症小体激活可能导致了该病［30］.易患狼疮的NZBWF1小鼠的肾脏表现出NLRP3炎症小体的活化，并且NLRP3在肾脏的表达与LN患者的CKD进展相关［31］.最近的一项研究报告显示，LN患者肾活检中足细胞内NLRP3炎症小体上调，同时尿蛋白也增加，而且易患狼疮的NZM3329小鼠的足细胞中caspase-1裂解水平升高，MCC950处理则可降低该蛋白水平［32］，表明NLRP3炎症小体的激活与足细胞损伤和蛋白尿的形成有关.这些结果进一步说明免疫细胞和足细胞中炎性体依赖的NLRP3与LN的进展密切相关.

此外，多种形式的CKD亦涉及NLRP3炎症小体介导的肾损伤和炎症.如ASC基因缺陷的小鼠可免受高血压肾病的影响［33］；NLRP3基因缺陷的小鼠可免受高同型半胱氨酸诱导的肾小球病变［34］；5／6肾切除大鼠构建的模型中，敲除NLRP3基因后可显著性改善肾纤维化，同时细胞外基质沉积（纤连蛋白、胶原蛋白Ⅰ和胶原蛋白III）也显著性降低［35］.但是，NLRP3炎症小体的功能在诸多CKD发病机制中的相对作用仍有待深入研究.

4 NLRP3炎症小体与急性肾损伤

炎症在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发病机制中起至关重要的作用.在最初的脓毒性、缺血性或肾毒性损伤后，肾脏内皮细胞和肾小管上皮细胞释放炎症细胞因子和趋化因子，导致白细胞聚集和肾脏损伤加剧［36］.无论是在人类AKI生物标志物的研究中［37］，还是在实验性缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）和顺铂介导的AKI研究中［38－39］，NLRP3炎症小体在这一过程中的作用都是显而易见的.

4.1 缺血再灌注损伤（IRI）

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP、热休克蛋白等DAMPs在IRI过程中伴随细胞的损伤和死亡.这些DAMPs激活了肾脏RMNCs中的NLRP3炎症小体，进而导致肾小管坏死［40］.由IRI引起的AKI在NLRP3、ASC或caspase-1缺乏的肾脏中可减弱［41］.在缺氧或TNF-α／CHX刺激下，NLRP3缺乏的肾脏TECs凋亡也可被减弱［16］，因此细胞中NLRP3基因的缺乏在一定程度上有助于减轻肾脏IRI.此外，IL-18是IRI的关键介体，具有caspase-1缺陷的小鼠、用IL-18阻断抗体治疗的小鼠和IL-18基因缺陷的小鼠均表现出肾功能和组织学的改善［42］.

4.2 对比剂诱导的AK I（CI-AK I）

对比剂通过阻断一氧化氮诱导的血管舒张、细胞内钙和腺苷的升高来收缩血管［43］.但持续的血管收缩会导致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）形成、髓质缺血和肾小管坏死.多项研究表明，TECs焦亡或凋亡是诱发CI-AKI的主要因素［44－45］.对比剂给药可导致肾巨噬细胞激活NLRP3炎症小体，而NLRP3基因缺乏的小鼠CIAKI则得以改善［46］，因此冠状动脉造影术后24h需检测尿中caspase-1和IL-18.此外，非炎症依赖性的NLRP3对CI-AKI的影响并不显著，因为在使用缺乏NLRP3基因的肾TECs的体外研究中，对比剂诱导的细胞死亡并未减少.故推测肾巨噬细胞中炎症依赖性的NLRP3在促进CI-AKI中具有一定作用［18］.

4.3 横纹肌溶解诱导的AK I（RIAK I）

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）是社区获得性急性肾损伤的主要原因之一.虽然炎症参与横纹肌溶解诱导的AKI（RIAKI）的发病机制，但关于RIAKI过程中引发炎症的机制研究却较少.有证据表明，由组织损伤引发的无菌性炎症可以通过炎症小体介导.来自受损肌肉的催化铁或肌红蛋白血红素在肾脏TECs中引起脂质过氧化和氧化应激，通过NF-κB信号导致炎症，这严重影响着横纹肌溶解中NLRP3炎症小体的激活水平［47］.Komada等［48］使用甘油诱导的RM大鼠模型研究了NLRP3炎症小体在RIAKI发病机理中的作用.研究中证明在RIAKI的早期阶段，肾炎反应、肾小管凋亡和肾小管损伤先于明显的白细胞浸润肾脏，且这些早期表现在缺乏NLRP3炎症小体相关分子组分如NLRP3、ASC、Caspase-1和IL-1β的小鼠中得到改善.Homsi等［49］发现，在RIAKI大鼠模型中使用caspase-1抑制剂可以减轻炎症反应并改善肾功能不全.综上所述，NLRP3炎症小体可通过调节RIAKI早期肾小管细胞凋亡而影响肾损伤程度.但目前暂无相关研究表明NLRP3如何在肌红蛋白刺激下调节肾脏TECs或RMNCs.

5 肾脏疾病中NLRP3炎症小体的小分子化合物抑制剂

NLRP3炎症小体与多种肾脏疾病的相关性引起了肾脏学界对寻找有效的NLRP3炎症小体抑制剂的浓厚兴趣.通过利用NLRP3炎症小体的复杂信号级联作用，可以找寻不同的靶点对其进行抑制.如通过靶向抑制NLRP3炎症小体的激活，或抑制上游信号，阻断炎症体的组装，抑制caspase-1的激活，阻断成孔蛋白GSDMD的裂解，以及中和NLRP3炎症小体产生的炎性细胞因子等.最近的研究揭示了多种有潜力的NLRP3炎症小体及其通路的抑制剂，这些抑制剂经体内外研究已在NLRP3相关肾脏疾病的模型中得到了验证.

5.1 BAY11-7082

BAY11-7082可抑制巨噬细胞产生IL-1β和IL-18，并以NF-κB非依赖的方式抑制其下游信号NLRP3炎症小体的激活［50］.还可以降低在ATP、尿酸刺激下的巨噬细胞内caspase-1的活性，以及ATP引起的嗜酸性细胞死亡［51］.BAY11-7082对于降低肾、肝组织中NLRP3炎症小体和促纤维化标志物的表达也有一定作用［50］，该作用表现在BAY11-7082可使高脂饮食（high fat diet，HFD）诱导的炎症减轻，并通过TGF-β／Smad信号传导阻断随后的肾纤维化.此外，BAY11-7082可改善蛋白尿、血尿素氮和肾脏炎症，最终通过抑制NLRP3炎症小体和NF-κB的激活降低狼疮易感MRL／lpr小鼠的死亡率［52］.在链脲佐菌素（streptozocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠模型中，BAY11-7082能够减轻糖尿病肾病中的氧化应激和炎症细胞因子水平［53］.因此，BAY11-7082的作用可能来自于阻断NF-κB信号通路，或抑制NLRP3炎症小体，或两者兼而有之.

5.2 MCC950

一些合成的含二磺酰脲的化合物对NLRP3炎症小体有一定的抑制作用，但对其他炎症并无影响.Coll等［54］对其中一种化合物MCC950进行了探究，发现它可以阻断大鼠巨噬细胞释放IL-1β的典型途径和非典型途径，以及大鼠巨噬细胞内诱导发生的焦亡.MCC950可作为NLRP3炎症小体的小分子抑制剂，它既能阻断炎症依赖性的NLRP3炎症小体，又能阻断非炎症依赖性的NLRP3炎症小体［54］.最近的一项研究表明，MCC950通过直接与NLRP3炎症小体自然结构域中的Walker B基序相互作用，抑制ATP的水解进而阻断NLRP3的激活［55］.MCC950可减少LN小鼠的蛋白尿和与足细胞足突活动相关的组织学改变［32］，并能通过抑制肾脏树突状细胞中的炎症小体来预防结晶性肾病中的肾纤维化［56］.此外，db／db小鼠腹腔注射MCC950可减少蛋白尿、血肌酐和肾脏病理改变，改善肾脏纤维化［57］.但是，很少有研究表明MCC950对肾实质细胞中NLRP3炎症小体的影响.因此，NLRP3抑制剂对NLRP3相关性肾脏疾病中的非免疫性细胞的影响仍需进一步研究.

6 中药抑制剂干预NLRP3炎症小体治疗肾脏疾病

虽然多数抑制剂已应用于临床研究，但有些药物制剂在临床试验中却被证明无效.因此，寻找和发现新型的NLRP3炎症小体抑制剂是防治重大肾脏疾病的一条重要途径.近年来，将中医药调控NLRP3炎症小体以抑制炎症的发生作为疾病的治疗靶点已经得到越来越多学者的认可.多数中药及其提取物可通过阻断氧化应激、抑制Toll样受体通路分子及NF-κB通路分子等机制抑制肾脏中NLRP3炎症小体的活化，进而发挥拮抗炎性损伤作用.

6.1 抑制氧化应激

氧化应激是指在各种病理因素影响下，机体ROS或自由基相对超负荷，引起多种生物大分子的氧化损伤，从而严重影响生命活动的一种细胞应激反应.ROS主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物，作为一种生命所必需的物质，可参与机体有氧代谢、炎症反应等多种正常生理反应.当机体抗氧化能力不足时，ROS便会诱发氧化应激［58－59］.ROS导致的DNA损伤与肾脏病的发生息息相关，且极易受到氧化应激的影响.Nakahira等［60］发现线粒体释放的ROS可促进线粒体DNA释放到胞质溶液中，从而激活NLRP3炎症小体引起肾脏疾病.可见氧化应激在肾脏病的发生中起重要作用.

一些中药的有效成分可通过抑制氧化应激来调节NLRP3炎症小体的活化，改善肾功能.蛇床子素是中药蛇床子的主要活性成分之一，在体内外均具有抗炎、抗凋亡、抗氧化和抗纤维化的作用.Hua等［61］研究发现，蛇床子素可以通过降低ROS的产生，抑制肾脏超氧阴离子的形成并增加核因子E2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的核转运，进而抑制NLRP3炎症小体活化的机制，改善肾脏炎症，预防蛋白尿，改善肾功能并阻断包括肾小球增生、肾小球硬化和肾小球周围单核白细胞浸润在内的肾脏进行性病变.黄蜀葵花长期应用于治疗肾病蛋白尿，治疗作用可能与抑制免疫反应、减轻肾脏炎症、减轻纤维化等有关［62］，其制剂黄葵胶囊已获批成为我国治疗慢性肾小球肾炎的Ⅲ类新药.在体内外研究中，由阿霉素通过氧化应激激活的NLRP3炎症小体可被黄蜀葵花总提取物抑制，从而减少肾小管上皮细胞凋亡，改善阿霉素肾病大鼠的蛋白尿［63］.

6.2 抑制Toll样受体通路分子

TLRs是第一个被发现的PRRs，它是一类I型跨膜蛋白受体.作为炎症信号传导的门户蛋白，TLRs分布广泛，在免疫细胞及非免疫细胞上均有表达［64］.其通路在炎症信号的传导中起着重要作用，可通过激活损伤相关模式，进而激活相关信号激酶，导致转录因子激活、核转位等现象增加，从而引起炎症因子表达，发生炎症反应.在肾脏组织中，TLRs广泛表达于各种类型细胞中，参与肾脏的急慢性炎症，促进肾脏疾病的发生发展［65］.

王萱［64］使用益气活血解毒中药（黄芪、大黄、黄芩、银花、公英、丹参、赤芍等）干预大鼠单侧输尿管结扎（unilateral ureteral obstruction，UUO）模型，发现其能够通过抑制TLRs通路相关蛋白下调NF-κB，进而抑制NLRP3炎症小体诱导的Caspase-1依赖的细胞焦亡.槲皮素是一种广泛存在于植物中的天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌等药理作用.胡庆华等［66］使用槲皮素干预乙胺丁醇联合腺嘌呤建立的大鼠尿酸性肾病模型，发现槲皮素可通过抑制TLRs信号通路中关键分子基因和蛋白水平，下调NLRP3炎症体各组分，有效抑制IL-1β、IL-18水平的升高，改善肾功能，减轻肾脏炎性病变及损伤，缓解大鼠尿酸性肾病.

6.3 抑制NF-κB通路分子

NF-κB是调节炎症反应和免疫反应的关键性核转录因子，激活后可调节多种基因的表达及炎症细胞因子的产生，对于炎症信号通路的转导亦起着至关重要的作用［67］.NF-κB参与感染、损伤或自身免疫因素引起的肾脏炎症的发病机制，在不同的细胞类型中介导肾脏炎症，包括肾固有细胞、天然免疫细胞和淋巴细胞.故NF-κB信号通路及NLRP3炎症小体信号通路均为肾脏炎症中重要的信号转导通路，且相互作用.如NLRP3炎症小体的刺激信号可先激活NF-κB通路，继而上调NLRP3的表达，故NF-κB活化可上调NLRP3炎症小体及其成分组件和炎性因子的表达，进而促进NF-κB信号通路活化［58］，二者之间便构成了上下游的信号转导通路.

许多中药提取物可抑制NF-κB活化进一步下调NLRP3炎症小体的表达.淫羊藿苷是中药淫羊藿的主要有效活性单体，是黄酮类化合物，具有抗炎［68］、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等功效.Su等［69］研究发现淫羊藿苷能够显著抑制LN小鼠肾组织中NF-κB的活化和NLRP3炎症小体的激活及IL-1β的产生，进而减轻LN小鼠肾脏病理学改变，减少免疫复合物在肾脏的沉积.青蒿素是从草本植物黄花蒿和青蒿叶中提取分离而出的具有高效抗虐作用的活性成分.除了良好的抗虐和广谱的抗寄生虫作用外，同时还具有调节机体免疫、抗炎症、抗纤维化的作用，亦有研究证明青蒿类药物对肾脏有一定的保护作用［70］.Wen等［71］发现在体内外研究中青蒿素均可抑制NF-κB和NLRP3炎症小体的激活，下调5／6肾切除大鼠肾小管间质炎症和纤维化.其保护作用是通过下调NF-κB／NLRP3信号通路介导的.

7 小结与展望

综上所述，NLRP3炎症小体作为模式识别受体NLR家族中研究最为深入的炎症小体，研究者对其结构及其在各种自身免疫和自炎性疾病进程中所起的作用取得了巨大的进展.新的证据表明NLRP3炎症小体在诸多肾脏疾病中是造成肾组织损伤的主要原因，可引起并扩大肾脏炎症及组织重塑.因此，NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-1β-IL-18轴是治疗急慢性肾病炎症的良好靶点.目前针对NLRP3炎症小体的多种小分子抑制剂已有报道，部分抑制剂直接靶向NLRP3蛋白，部分则针对炎性体的其他组分，均显现出一定的治疗潜力.此外，中药复方亦或中药有效成分在干预肾组织炎性损伤方面具有多点性［72－73］.药物通过作用于NLRP3炎症小体相关分子来调节其信号通路从而干预肾脏疾病的发生发展，也取得明显效果.未来的研究应继续探究NLRP3炎症小体基因及其下游效应，将许多体内外已被证实的实验数据转换为临床应用，为各种急慢性肾脏疾病炎症提供更为有效的治疗靶点策略.

作者贡献声明

冯喆：本文的主要撰写人，完成相关文献资料的收集和分析及论文初稿的写作；雷根平：本项目的构思者及负责人，指导论文写作；董盛：参与文献资料的分析、整理.

利益冲突声明

本研究未受到企业、公司等第三方资助，不存在潜在利益冲突.