幽门螺杆菌与胃外疾病的相关研究进展

赵一锦 宋传芳 温超 贾红玲

目前，幽门螺杆菌(Hp)在全球具有较高的感染率。既往研究已明确Hp是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤及胃癌的致病因素。近年来研究发现，Hp与胃外疾病亦密切相关。虽然其发病机制尚未完全明确，但根除Hp可以改善相关疾病的转归及预后。本文对近年来Hp与胃外疾病的相关性及潜在机制进行综述，以期能够提高对Hp的认识及重视。

一、Hp与心血管疾病

1.Hp与冠心病

Hp感染可能在冠心病发病机理中发挥作用，尤其是细胞毒素相关蛋白(Cag-A)阳性菌株，但是这种关联尚存在争议。2015年一项对Hp感染与冠心病风险之间关联的Meta分析结果显示，Hp感染增加冠心病事件的风险，但是在长期观察中，这种关联较弱或可能被其他冠心病危险因素所掩盖(无论Cag-A是否阳性)[1]。同年一项日本的嵌套病例对照研究发现，在其他方面健康的日本老年人中，Hp感染和冠心病死亡风险之间没有关联[2]。然而，Yang等[3]研究发现Cag-A阳性Hp可以促进泡沫细胞形成从而增加动脉粥样硬化斑块的生长和不稳定性。Choi等[4]进行的一项大型横断面研究结果显示，Hp阳性与动脉僵硬度显著相关，Hp感染可能促进心血管疾病的发展。Testerman等[5]研究证明处在活动期的Hp会加剧动脉粥样硬化斑块形成，改变血浆脂质谱(与饮食或激素状态无关)。其可能机制除了上述提到的Hp可促进动脉粥样硬化形成和改变脂质谱外，还与免疫应答及炎症反应有关。Cag-A阳性菌株的抗体可与机体大、中动脉管壁及参与致动脉粥样化过程的细胞(血管平滑肌细胞，成纤维细胞及内皮细胞)发生免疫组织化学交叉反应。有研究发现，慢性冠心病患者长期暴露于Hp可能导致血清脂多糖结合蛋白升高和热休克蛋白(Hsp)B抗体的产生，后者与人Hsp60发生交叉反应，引发以IgG为主导的免疫反应，两者均可能促进血管内皮的炎症[6]。此外，Hp毒力因子促进释放多种趋化因子和炎症介质，刺激中性粒细胞产生活性氧，并分泌髓过氧化物酶、趋化因子和促炎性细胞因子，损伤血管内皮，引起局部和全身免疫反应，加速动脉粥样硬化和血栓形成。

2.Hp与高血压

有研究发现Hp阳性的成年人的血压、体重、身高和BMI明显升高，且年龄越大，Hp对血压的影响越明显。我国一项横断面研究揭示了成年人Hp感染与高血压患病率呈正相关，且与较高的平均动脉压和舒张压有关，而与收缩压无关[7]。Lu等[8]发现Hp感染状态的高血压肾病或高血压视网膜病患者的胃蛋白酶原(PG)Ⅰ与PGⅡ比值(PGⅠ/PGⅡ)明显低于未感染者，提出PGⅠ/PGⅡ对于高血压器官损害的诊断筛查可能有价值。Hp感染影响高血压的机制尚未明确，可能与心血管疾病相关的潜在机制相似。目前研究两者相关性的文献较少且缺乏大样本数据研究。此外，还需排除如抗生素使用、吸烟、肥胖、糖尿病、饮食、遗传和社会经济等混杂因素的影响。

3.Hp与心房颤动

一项纳入病例对照研究的Meta分析结果表明，Hp可作为亚洲和非洲心房颤动(简称房颤)患者的危险因素之一，并可能与特发性心律失常相关[9]。基于既往研究存在的缺陷，Wang等[10]根据2012年欧洲心脏病学会指南中房颤分型标准对患者进行分组分析，发现长期房颤患者的Hp感染率明显高于短期房颤和对照组。其机制可能与Hp感染导致慢性炎症及释放的毒素引起心房肌细胞损害有关。Tetta等[11]对两者之间的相关性进行了Meta分析，认为细菌感染和房颤之间似乎没有很强的致病联系，心房重塑和损伤更有可能导致C反应蛋白增加而非Hp感染。

心血管疾病患者行根除Hp治疗尚无具体的适应证，也没有绝对的禁忌证。Zuin等[12]建议根除Hp治疗不仅可预防进一步的胃肠道疾病，而且还能作为可能继发性心血管疾病的预防治疗。但目前对于心血管疾病患者是否需行根除Hp治疗尚无定论，还有待进一步探讨。

二、Hp与糖尿病

Hp感染与糖尿病之间的联系尚存在争议。有研究支持Hp感染会增加2型糖尿病(T2DM)的患病风险，根除治疗后无风险相关性。我国一项研究发现，Hp阳性患者空腹血糖和糖化血红蛋白A水平较高,这种关系在年龄≥44岁人群中更显著[13]。然而来自韩国的一项大型队列研究表明，Hp感染与糖尿病、糖耐量异常、糖尿病肾病均无明显相关性[14]。

Hp与糖尿病相关性的机制较为复杂，Hp感染与胰岛素抵抗、慢性炎症、胃相关激素分泌和胰岛素分泌不足及胰腺β细胞功能障碍之间存在关联。Nasif等[15]发现Hp阳性的T2DM患者血清氧化低密度脂蛋白水平显著升高，提出T2DM可能与Hp感染中的氧化应激增加有关。Hp感染与糖尿病之间似乎也存在相互影响。糖尿病会导致细胞和体液免疫功能受损，使个体容易感染Hp；同时糖尿病会导致胃排空和胃酸分泌减少，增加了细菌的定植和感染。而Hp感染也会增加慢性糖尿病并发症的发生率。近年来也有研究表明糖尿病患者的Hp根除率较低，原因可能为糖尿病患者的高血糖水平影响内皮功能，胃黏膜微血管受损，导致抗生素吸收减少；且糖尿病患者本身免疫功能下降，易引起细菌或真菌反复感染，致使抗生素频繁使用，从而导致Hp耐药菌株的产生[16]。因此将来有必要实施进一步的研究验证Hp感染与糖尿病之间的双向关联。

三、Hp与肝脏疾病

许多学者发现Hp感染在慢性肝炎-肝硬化-肝癌这一过程中的各个阶段发挥作用。Hp与慢性乙型病毒性肝炎(简称乙肝)之间关系密切且是肝癌的危险因素。其机制可能为Hp通过门脉系统、循环中巨噬细胞以及从十二指肠逆行转移至肝脏而定植[17]。乙肝患者因慢性门静脉高压引起胃黏膜充血水肿为Hp的定植提供了合适的环境。而Hp的毒性因子可诱导炎细胞因子产生,并释放炎性介质及游离氧自由基，反过来促进肿瘤新血管形成，进一步加速肝硬化及肝癌的进展。Huang等[18]研究发现，HBV DNA复制可增加Hp感染率，Hp与HBV协同作用于肝癌的发病机理。Liu等[19]提出Hp可分泌一种富含组氨酸的蛋白(Hpn)，其可通过抑制泛素特异性肽酶5(USP5)表达并激活P14-P53信号通路来诱导肝细胞凋亡。Okushin等[20]对肝脏疾病的发病机制提出新的见解，认为随着肝纤维化的进展，肝内免疫细胞(如库普弗细胞)逐渐减少，使得从门脉系统流入肝脏的Hp难以被捕获并清除，因此推测肝脏中的Hp可能是由于免疫逃逸而存在，不一定真的在疾病的发生及发展中起作用。另外，肝性脑病作为肝硬化严重的并发症，也与Hp感染相关。Hp产生的尿素酶可分解消化道中的尿素，产生大量氨气，从胃中吸收入血，从而增加血氨浓度引起肝性脑病。但一项前瞻性临床试验结果显示，Hp产生的氨量不影响静脉血氨水平，因此根除Hp在肝硬化患者肝性脑病的治疗中不会产生益处[21]。

此外，Hp感染也可增加非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的风险,其机制可能为Hp通过促进肝功能损害、糖脂代谢异常、炎症反应和代谢综合征而增加 NAFLD的 严重程度。在治疗方面，Polyzos等[22]提出，由于 NAFLD的 发病机制是多因素的的，根除 Hp可能不会“根除”NAFLD，但有助于延缓疾病的进展。

四、Hp与其他疾病

大量研究表明妊娠期Hp感染会增加子痫前期、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、自然流产、低出生体重和出生缺陷的风险[23]。产前筛查和治疗Hp具有重要意义,但也要考虑到甲硝唑类及喹诺酮类药物在妊娠期的安全性[24]。

Hp与骨质疏松症之间也存在潜在关联。Hp可以增加促炎症细胞因子肿瘤坏死因子激活，使破骨细胞分化。慢性Hp感染还可引起胃黏膜萎缩导致胃酸分泌减少，钙吸收受到抑制，均可能对骨量产生不利影响。

近年来Hp与精神心理疾病的关系也逐渐引起学者们的重视。有研究发现Hp分泌的空泡毒素(VacA)通过血脑屏障激活下丘脑尿皮质素Ⅰ引起厌食和焦虑[25]。我国一项横断面研究提示Hp感染与成年女性的抑郁症状有关[26]。Hp感染可使胃肠道菌群的正常生理状态发生变化，导致脑-肠轴失调，引起精神障碍和中枢神经系统的改变。

五、Hp的保护作用

Hp感染会减少胃酸的产生，使胃食管反流病(GERD)的发生减少，从而降低了巴雷特食管(BE)的发病率。另外Hp释放的某些毒素可引起调节性T细胞(Treg)改变，这种局部免疫紊乱可预防如哮喘等过敏性疾病和自身免疫疾病。有研究发现Cag-A阳性菌株患者的炎症性肠病尤其是克罗恩病(CD)的发病率低,有Hp感染史的CD患者更不易发生并发症[27]。关于Hp保护作用的最新文献较少，其机制方面尚需要进一步的多中心和前瞻性研究证实。

综上所述，Hp是各种慢性疾病的常见危险因素，其根除治疗可能有助于减轻疾病负担，并提供预防和治疗的潜在机会。但随着其保护作用的报道逐渐增多，在根除Hp的同时也应考虑到这种感染可能带来的益处。今后有必要进行高质量研究以明确Hp作用与引发疾病及其临床进程的关系，为临床上Hp筛查和治疗提供证据。