中药治疗对酒精性肝损伤的保护机制研究进展

梁晓晓 ，袁 林

（1.湖北民族大学医学部，湖北 恩施 445099；2.风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室，湖北 恩施 445000）

肝脏是酒精代谢的主要器官，肝脏代谢酒精的量占人体所摄入酒精总量的90%～98%。因而摄入过多酒精会对人体肝脏造成严重损害[1]。随着酒精性肝损伤病例的增加，肝癌、病毒性肝炎和肝脏等疾病随之增加，进而促使硬化症的发病率升高。目前酒精性肝病的发病机制尚未完全明确，可能和代谢所导致的氧化应激反应、线粒体发生伤害、细胞因子的释放及细胞死亡的影响有重大关系[2]。研究表明，中药椇葛方具有保护酒精性肝损伤的重要作用，很少发现患者存在不适或者后期发生不良反应，以及对药物产生依赖性[3]。中药有着“标本兼治”的特点，特别在改善肝功能水平方面，其能够减少氧化应激损伤，调节乙醇和脂质代谢，起到抗炎护肝的作用，具有一定的优势。本研究旨在探讨中药治疗对酒精性肝损伤的保护机制研究，现报道如下。

1 酒精性肝损伤

1.1 肝损伤概述肝脏作为人体的主要器官之一，血供系统丰富，同时对维持机体能量和稳定生命状态具有重要意义。肝脏具有调节代谢、促进胆汁分泌的作用，除此之外还能合成蛋白质并解毒。肝细胞对缺氧的耐受性较差，因此肝动脉和门静脉可提供充足的血液供应，并且还有大大小小的胆管和运输胆汁的血管，其位于右上腹部的较深部分，并受到下胸部壁的保护，但是，由于肝脏较大且质地脆弱，一旦受损，很容易发生腹腔内出血或胆漏，从而引起失血性休克或胆源性腹膜炎[4]。肝损伤的主要类型包含病毒性、药物性、酒精性肝损伤，临床中受药物剂量使用不当、饮食不当、酒精滥用等影响会出现肝损伤[5]。

1.2 酒精性肝损伤近年来随着社会经济的发展，且随着生活质量的改善，我国酒精的供应量和消费量已大大增加。随着饮酒消费的增加，饮酒引起的肝病发病率也逐年增加，酒精性肝损伤已成为我国的第二大肝损伤疾病，目前肝损伤的防治已成为医学研究的热点。肝脏作为人体器官中具有保护性功能的器官，具备清除酒精与有害毒素的作用，因此肝脏更易受酒精代谢造成损伤。根据相关研究表明，男性、女性乙醇摄入量在5年内分别超过40 g/d、20 g/d，或在10 d内乙醇摄入量在80 g/d以上，均可能引发酒精性肝损伤，严重时可引发酒精性肝炎、酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化等严重病症[6]。影响酒精性肝损伤病情程度的原因较多，当前，经过国内外研究发现的危险因素主要有以下几种：性别、体质量、种族、饮酒量、饮酒时间、酒精类别、饮酒方式、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等[7]。依照流行病学结果分析，通过酒精所引发的肝损伤，当患者饮酒时间超出正常范围，或者饮酒年限较长，都是增加肝损伤发生的危险因素；饮酒方式也是酒精性肝损害的危险因素；与饮酒相比，空腹饮酒更可能导致肝脏损害；当机体体质量超重时，可能提高患者病情加重的风险；当患者发现肝炎病毒感染时依旧饮酒，或合并乙型肝炎病毒（HBV）、乙型肝炎病毒（HCV）感染发生，能够加剧肝损伤的发展，促进病情加重[8]。

酒精性肝损伤的患者主要症状表现为腹胀、肝肿大、浮肿、乏力，同时天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）与丙氨酸转氨酶（AST）水平呈明显升高趋势。依照血常规检查所得结果发现，白细胞会出现相似于细菌感染时大幅增多[9]。

1.3 发病机制酒精性肝损伤目前发病机制不明确，脂代谢、过氧化、氧化应激等方面的影响对酒精性肝损伤患者起着关键作用。同时受乙醇、乙醛等物质毒性作用的影响，会造成肝细胞干扰并破坏微管系统，直接对脂肪排出形成影响，并聚集在肝细胞内[10]。在细胞色素P 450的氧化分解下，酒精可能分泌出诸多的自由基，代谢产物将会出现脂质过氧并产生细胞凋亡，而超氧阴离子活性氧（ROS）的增加为氧化应激产生的主要因素。在酒精代谢过程中，由于受细胞因子不平衡的影响会造成免疫功能紊乱，加重肝脏的损耗。

2 酒精性肝损伤的治疗

2.1 临床使用药物对于酒精性肝损伤患者来说，针对各阶段病症的不同，在进行药物治疗时还应采取合理方式从而提升疗效[11]。在科技的不断发展下，治疗酒精性肝损伤的药物也在不断增加，目前降脂药、抗氧化剂、抗内毒素剂等均为常用治疗药物，除此之外还原型谷胱甘肽也为常用治疗药物，还原型谷胱甘肽能够有效清除活性自由基，防止肝内细胞过度堆积，对于肝降酶具有一定的保护作用，阻止疾病出现恶化。多烯磷脂酰胆碱注射液是有大豆精致提取出来的，作为还原型谷胱甘肽的升级版，该药能够对机体中磷脂依赖性酶的活性起到加强效果，从而对生物膜的流动性进行有效疏通，同时降低自由基的分泌；另外，它可以更大程度地阻抑胶原蛋白的能量，对结缔结构的生长形成阻碍，缓解肝硬化的表现，从而很好地保护人体肝脏器官，阻碍其器官恶化[12]。

2.2 西药药物缺陷还原型谷胱甘肽为目前在治疗肝脏疾病中使用率最高的药物，其能够有效降低代谢毒物毒性，同时和体内自由基结合，减轻外源性毒性物质的影响，并且具有一定的解毒作用，但在进行治疗的过程中存在一定的不良反应，例如反胃、吐逆、胃疼痛等消化道症状表现；同时，尽量不要在同一个部位多次注射，否则易引起皮肤、黏膜组织损害，过敏体质需谨慎使用；该药被禁止与维生素、甲萘醌等一起使用，有研究表明，有些患者可能因此产生不良反应，例如血糖水平异常增高、心肌发生伤害，心肌肌钙蛋白增多等[13]。多烯磷脂酰胆碱注射液同样有着一定程度的不良反应现象发生，临床主要表现为皮疹。

3 酒精性肝损伤中医概述

3.1 酒精性肝损伤病因传统中医学认为，酒是水和粮食的精华，其属于湿热的产物，可进入肝、脾、肾、胃等。长期大量饮酒会损害肝部，引起内脏功能障碍，并引起酒精性肝损害。另外，患者主要是由于先天禀赋不足，脾胃虚弱，水谷精微运化失常，痰浊，淤血等病理产物停滞，郁而生热，湿热内蕴，临床上湿热体质的人口苦，口干，大便稠，大便不适等症。

饥饿饮酒会影响胃脾功能，导致湿热瘀结，易引发此病。另外，脾失运化，气机失常，情绪上容易内伤，忧虑容易引起湿热。饮酒后入睡，阳气进入阴虚，导致气血循环缓慢，酒精代谢速度缓慢，湿热易在体内蓄积，容易引起疾病[14]。

3.2 酒精性肝损伤发病机制酒性大辛大热，脾脏和胃部易受伤，脾脏运输不畅，胃功能不全，潮湿和热气充沛，引起抑郁和发热，恶心、脾虚饮食、充满腹胀。湿热性酒精中毒，阻塞气血循环，形成团块，停于胁下，而为酒癖；瘀血夹杂湿热，瘀血入内，外不为荣，脾肾虚损的阳气表现为皮肤肿胀、腹胀如鼓、体质量减轻、乏力等，均为阳气薄弱之征。

综上，酒精性肝损伤是由于脾、胃和内脏的功能障碍，导致、气、痰、水、血在腹部相互积累，形成综合征。应化湿热，利小便，以湿热散结、酒邪内解为治疗原则[15]。

4 中药药物的保护机制探究

近年来经相关研究证实，中药对于酒精性肝损伤具有一定的保护作用，例如大黄、葛根、五味子、柴胡疏肝汤等，主要通过进行调节乙醇代谢的同时能够有效减少由于肝组织出现的炎性因子以及氧化酶水平升高，从而导致细胞凋亡[16]。通过多靶点、多环节的整合，深入研究酒精性肝损伤的发病机制，结合中药药理可更好地进行酒精性肝损伤的治疗。

4.1 肝脏组织形态学分析肝脏系数为毒理学实验研究中的重要指标，且较为明确，机体处于正常表现时，脏器系数表示为稳定状态，倘若脏器出现充血、增生，其他退行性改变以及出现萎缩时将会导致脏器系数减少。

毛中伏等[17]采用以枸杞子、山楂、五味子、甘草、陈皮、白茅根为主要成分的实验药物，在对小鼠进行实验的过程中通过观察其肝脏组织发现，此种药方可有效减少酒精性肝损伤的程度和炎性浸润，并减少中心静脉管的变形。试验表明，中药提取物对酒精性肝损伤有很好的保护作用。刘馨宇等[18]运用蒲公英固醇研究乙醇引导的酒精性肝损伤的小鼠的防御机制，结果表示EtOH组患者的肝脏指数明显呈增高趋势，高剂量蒲公英固醇组的肝脏指数最高，低剂量组肝脏指数明显呈降低趋势。纵然低剂量组之间比较，差异不显著，仍能够在特定范围内降低肝脏指数，因此说明蒲公英固醇能够降低实验研究小鼠的肝脏指数，并且与剂量使用高低程度密切相关。

4.2 改善肝脏功能酒精进入人体后一般在肝脏内进行氧化，肝脏作为人体酶含量最丰富的脏器，在受到酒精损害时会出现组织坏死和破裂出血的情况，从而导致细胞膜通透性增大，使ALT和AST的含量升高，因此ALT和AST为临床检测肝功能的主要指标[19]。乙醇脱氢酶为肝脏内发生代谢现象的主要通路，当血液中酒精含量比较低时，可能会对酒精的代谢过程造成影响，相反如果大量饮酒或乙醇水平高，则会导致体内的细胞色素氧化酶P4502EI（CYP2E1）成为主要代谢酶，通过进行催化后进一步成为乙醛和乙酸，最后进入循环从而被彻底分解。目前肝毒性物质和代谢乙醇作为特异性代谢酶，酒精本身也是诱导剂能够有效增加其活性。叶文斌等[20]通过黄果槲寄生果实多糖对急性酒精性肝损伤的小鼠采取实验研究时，结果显示，模型组与对照组小鼠相比拟，肝脏指数降低的程度差异极其明显，黄果槲寄生果实各剂量组与模型组小鼠相比拟，肝脏指数增加的差异极其明显，黄果槲寄生果实低、中剂量组小鼠治疗28 d后比拟，肝脏指数有增加趋势，和对照组比拟，差异极其明显，说明黄果槲寄生果实的加减对急性酒精性肝损伤小鼠的体重恢复有显著帮助作用，对急性酒精性肝损伤小鼠的肝结构伤害有着很好的建设效果。

短管兔耳草作为一种干燥的玄参科植物，具有抗痛风、降血糖和免疫调节作用，可通过使用短管兔耳草提取物有效修复肝脏。史亚夫等[21]通过将短管兔耳草提取物对急性肝损伤小鼠进行实验研究，发现短耳兔草中、高剂量组ALT、AST含量显著降低，提示短管兔耳草对急性肝损伤小鼠肝脏修复作用明显。林敏华等[22]发现余甘子提取物能够有效提升CAT活性，同时增加ADH浓度，可有效调节机体成分，并分解蛋白质，促进糖代谢的转化，同时能够有效避免脂肪颗粒累积，并有效治愈动脉粥样硬化，在提高乙醇代谢酶活性的同时能够有效加速乙醇代谢。

4.3 减轻氧化应激反应有相关实验结果表示，酒精性肝损伤的主要因素为酒精代谢引发的氧化应激现象，细胞内保护措施可把正常代谢过程中分泌的各种自由基清除掉，如阴离子自由基，从而有效避免造成损害。不过在酒精干扰下，倘若细胞出现异于寻常现象，将可能分泌多数异常自由基，从而造成自由基的扩散和积累，引起生物大分子出现不同程度的氧化，导致细胞内结构和功能出现异常。孙卉等[23]通过提取五味子藤茎等方式建立酒精肝损伤模型并对雄性小鼠进行灌药，实验结果显示超氧化物歧化酶（SOD）活性显著降低，表明五味子对酒精引起的肝脏氧化应激伤害有着特定的防御目的。

4.4 抗炎保肝作用酒精对肝脏细胞形成伤害，与此同时，可能还会引发血液将毒素增加，从而使白细胞介素分泌量增加，在受到酒精刺激后将会对炎症因子的表达具有一定的调控作用，促进炎性细胞因子的分泌。岳斌等[24]运用刺五加皂苷选作试验药物采取实验分析，研究酒精性肝损伤小鼠氧化伤害的防御目的，结果显示刺五加皂苷能够有效保护酒精性肝损伤造成的损害，使通路中的相关炎性因子表达降低，并起到对肝脏炎症损伤的保护作用。

戴国满等[25]采用山枝子茎叶水提取物，通过对酒精性肝损伤患者进行灌药，测定肝匀浆上清液的生化指标含量，同时也检测炎性因子的分泌，结果显示，山枝子茎叶水很有可能是通过增加SOD的活性阻抑MDA的分泌，达到加强肝脏的抗氧化能力的目的，从而减少自由基和脂质过氧化物水平，对肝脏结构细胞的伤害起到防御目的。

4.5 抑制细胞凋亡肝脏细胞在酒精毒害下会造成细胞凋亡，在各种损伤下一般通过激活通路，并在蛋白酶激活的同时修复损伤DNA。李素婷等[26]通过使用山楂叶总黄酮对急性酒精性肝损伤小鼠进行干预，结果显示小剂量肝细胞凋亡阳性细胞数目明显减少，染色强度减弱，提示山楂叶总黄酮能够通过阻碍肝细胞发生死亡，而有着显著的防御肝脏的效果。

5 小结与展望

中药作为我国传统医学的代表，在临床治疗中具有显著作用。中药主要是依据机体的不同症状，根据某一特定机理和致病环节，更加注重整体、部分之间的联系，效果较优。酒精性肝病为我国当前一种严重的病症，初期一般表现为脂肪肝，后期逐渐变成肝硬化，严重者将会出现肝细胞坏死，中药治疗酒精性肝损伤已成为医学研究的热点，大量实验研究结果为中医药的广泛推广应用和酒精性肝病的预防治疗提供了一定的参考价值。因此科学研究开发中药用药对减轻酒精性肝损伤带来的危害具有重要意义。