凝血指标在病理性妊娠诊治中的应用价值*

李昀晖 徐畅 张文 王秋实

妊娠是一个特殊的生理过程，随着孕周的进展和胎儿生长发育，孕妇体内凝血、抗凝以及纤溶系统等均存在不同程度的改变，表现为生理性高凝或血栓前平衡状态。若生理性动态平衡发生紊乱，则增加血栓形成或低凝出血的风险，导致孕妇出现静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）、复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）、弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等病理性妊娠。产前对凝血指标进行监测，及时发现孕妇凝血功能障碍，对预防、治疗产科并发症有重要意义。本文现将凝血指标在病理性妊娠诊治中的应用价值综述如下。

1 妊娠期凝血功能的常见指标

1.1 血小板：包括血小板计数（platelet count，PLT）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）、血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）。PLT可判断人体有无出血倾向和止血能力。REESE J A等[1]发现随着孕周的进展，PLT逐渐下降，可能与孕妇血容量增加的稀释作用和血栓前状态导致的PLT消耗有关。MPV是反应PLT活性的指标，其升高说明PLT聚集、黏附功能增强，活化程度增高。PDW表示PLT大小悬殊，是PLT再生的良好指标。

1.2 凝血试验：包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。PT是外源性凝血系统常用的筛选试验，APTT是检查内源性凝血系统的筛选试验，PT和APTT缩短提示血液处于高凝状态。FIB是凝血系统的中心蛋白质，在凝血酶的作用下形成不溶性的纤维蛋白单体（fibrin monomer，FM），促进血小板聚集，是血栓形成的重要条件。血液中检测出FM提示FIB向纤维蛋白转换，是引起继发性纤溶的初发阶段，是早期诊断DIC血液凝固亢进的敏感指标[2]，但FM在健康人血液中含量甚微，难以检测。

1.3 抗凝系统：包括以抗凝血酶（antithrombin，AT）为代表的蛋白酶类抑制物、蛋白C（protein C，PC）系统、组织因子途径抑制物等。AT不仅可抑制凝血酶活性，还可清除活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ，从而阻断凝血过程。蛋白C系统由PC、蛋白S（protein S，PS）、活化蛋白C抑制物（activated protein C inhibitor）和凝血酶调节蛋白（thrombomodulin，TM）组成。TM与凝血酶形成复合物，激活PC产生活化蛋白C（activated protein C，APC），APC的作用主要包括：①在PS的作用下灭活FⅧa和FⅤa，②抑制FⅩa与血小板结合，使FⅩa激活凝血酶原的作用减弱，③刺激内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）等纤溶酶原激活物，促进纤维蛋白溶解。王文工等[3]检测162例正常孕晚期女性凝血指标，发现AT较未孕女性降低，与KRISTOFFERSEN A H[4]等结论一致，其原因可能为：孕妇体内活性较高的凝血因子与AT形成复合物，导致AT消耗性减少。

1.4 纤溶系统：主要包括尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，u-PA）、t-PA、纤溶酶原及纤溶抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI)。纤溶系统是纤溶酶原在特异性激活物的作用下转化为纤溶酶，降解纤维蛋白和其他蛋白质的过程。D-二聚体（D-dimer，D-D）是FM活化交联后经纤溶酶水解的产物，是继发性纤溶亢进的重要指标。国内外[5，6]研究发现孕妇D-D含量随着孕周的进展逐渐升高，说明机体处于纤维蛋白不断形成与降解的高水平动态平衡之中。正常妊娠晚期t-PA升高，与纤维蛋白（原）降解产物呈正相关（r=0.75，P＜0.05），提示机体在妊娠期间通过增强原发性纤溶活性控制FIB含量，在高水平上保持凝血/纤溶系统平衡[7]。

2 正常妊娠期凝血功能的改变 正常妊娠期间，孕妇体内大部分凝血因子增加，抗凝血酶消耗性降低，PLT下降，D-D随着孕周进展明显增加，这四个方面相互影响，维持正常妊娠处于凝血/抗凝血、纤溶/抗纤溶的动态平衡中。这种生理性高凝状态，可促使胎盘剥离面快速形成血栓，预防分娩时的大量出血。此外，机体继发性纤溶活动有助于清除静脉窦及子宫螺旋动脉内的血栓，促进子宫内膜的修复、再生。

3 病理性妊娠患者的凝血改变

3.1 静脉血栓栓塞症：VTE是指血液在静脉管腔内发生异常聚集，形成栓子，致使静脉回流受阻，是孕产期严重的并发症之一。妊娠期逐渐增大的子宫，使盆腔压力增大，压迫静脉使血液瘀滞；孕妇体内高水平的雌激素，刺激肝脏合成凝血因子，使血液处于高凝状态；分娩时血管内壁损伤构成了妊娠期血栓形成的三要素，使得妊娠成为VTE发展的后天性独立危险因素[8]。

D-D和FIB是临床上常用的凝血与纤溶指标，其水平的升高对血栓形成有重要意义。KAWAGUCHI S等[5]对发展到VTE的孕妇进行研究，发现D-D远高于正常孕妇，与国内报道[6]一致，且孕36周后D-D均＞0.5 mg/L。景阳等[9]比较非孕健康女性组、非VTE妊娠组、VTE妊娠组，D-D含量分别为0.23±0.03 mg/L、0.33±0.03 mg/L、0.51±0.04 mg/L，差异有统计学意义，并针对妊娠期VTE建立ROC曲线，得出D-D最佳临界点为0.55 mg/L。丁萌[10]等人以D-D＞0.5 mg/L，FIB＞4 g/L为阳性指征，发现D-D与FIB的联合检测对VTE的阳性检出率高于二者单独检测时水平。D-D与临床评价表联合使用时，对于临床低度怀疑的患者，如果D-D阴性，则患者3个月内VTE的发生率不足1%，基本可以排除急性VTE的诊断[11]。尤其低WELLs评分（≤1）且D-D＜0.3 mg/L的患者，无需影像学检查[12]。D-D因其阴性预测价值，可作为妊娠期VTE的筛查指标，并可通过调整截断值提高诊断的特异性。但影像学检查仍为VTE的“金标准”，为提高妊娠期VTE的检出率，D-D＞0.5 mg/L时建议联合非侵入性的静脉彩超检查[13]。

近年来D-D被用于预测VTE复发的风险，并指导患者的短期抗凝。如：D-D＜1.5 mg/L患者复发率较低[14]；在停止抗凝治疗2～3个月后，D-D＞0.5 mg/L患者复发的风险是正常范围人群的2～3倍[15]。

3.2 复发性流产：我国将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为复发性流产（RSA）[16]，引起RSA的原因主要包括血栓前状态（pre-thrombolic state，PTS）、遗传因素、内分泌因素及其他免疫性疾病等。PTS导致RSA的证据等级为I级[17]。PTS可导致局部微血栓的形成甚至胎盘梗死，使胎盘灌注量下降，影响胎盘、胎儿与母体间的物质交换，从而增加RSA的风险。

PTS包括两种类型，即先天性和获得性，前者由凝血、抗凝及纤溶系统相关的基因突变引起，如：凝血Ⅴ因子基因突变、PC及PS缺乏等。后者主要由抗磷脂抗体综合征、获得性高半胱氨酸血症等其他原因引起血液高凝状态所致。目前经典的凝血因子Ⅴ突变称为FV Leiden（FVL），即其基因的第十个外显子的1691位点G突变为A，APC识别FVa的降解位点丢失，血浆中FV清除减少，导致血栓形成倾向，且在妊娠的高凝状态下，这种倾向被放大。国内外学者[18，19]发现FVL与RSA有较强的关联性，可作为先天性RSA的生物学标记物之一。不同人群突变的携带率不同，高加索人种等位基因频率约为5%，中国、日本及韩国等东亚国家较罕见。此外，何军琴等[20]发现AT缺陷与流产次数呈正相关，可作为RSA血栓前状态的特异性指标；且AT诊断RSA的灵敏度为82.5%，亦可作为灵敏性指标[21]。

RSA与PTS的关系密不可分，目前常用于检测PTS的指标包括凝血相关检查（TT、APTT、PT、FIB及D-D）、相关自身抗体（抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物等）及同型半胱氨酸。专家共识[16]建议在有条件的医院行PC、PS、AT等血栓前状态标志物的检测，以评估患者流产的风险。

目前临床倾向使用低分子肝素治疗来提高RSA患者的活产率。体外实验[22]证实，低分子肝素可增强滋养层的分化，促进滋养细胞增殖，这一研究结果也支持了抗凝治疗在安胎中的应用。

3.3 先兆子痫：先兆子痫（preeclampsia，PE）属于妊娠期特发疾病，是引起孕产妇及胎儿围产期死亡的重要原因之一。2018年，国际妊娠高血压研究学会（ISSHP）[23]将PE定义为妊娠20周后出现的新发高血压合并蛋白尿（＞300mg/d）及其他器官功能障碍，并强调胎儿生长受限应作为诊断依据。

PE孕妇的凝血异常主要表现为：①内皮功能障碍；②血液高凝状态与血小板异常活化；③组织因子表达和活性增加；④纤维蛋白溶解系统失调。血管内皮损伤[24]是目前公认的学说，当血管内皮细胞受损时，组织缺血缺氧，释放促凝物质，导致血管内微血栓形成，进一步加重血管内皮损伤、炎性介质释放。

刘晓洁[25]发现PE孕妇APTT低于27 s（较正常孕妇缩短5%以上），D-D超过1.5 mg/L，甚至高达5 mg/L以上（升高5～10倍以上）。DUAN Z等[26]建立PE孕妇的ROC曲线，得出D-D截断值为1.8 mg/L，分析相关性发现D-D与PE正相关（r＝0.628，P=0.000），且轻度PE与重度PE组D-D均值分别为3.05 mg/L、5.65 mg/L。重度PE孕妇在D-D＞5 mg/L，血小板＜70×109/L时可能发生抽搐。PLT减少是PE的典型表现[27]。

SPIEZIA L等[28]发现PE孕妇血栓更稳定的原因可能为：①FIB水平显著升高，血栓形成的风险增加；②纤维蛋白溶解能力降低，血栓不易溶解；③红细胞膜磷脂结构改变使红细胞变形能力降低，聚集性增加，凝块形成的速度和稳定性增加。但CHEN Y等[29]发现PE组孕妇FIB含量较正常妊娠组明显降低，且将孕晚期FIB≤2.87 g/L作为提示PE，尤其是重度PE的截断值，特异性为0.98。表明随着孕周进展及病情加重，FIB的合成不足以弥补其消耗的量，机体处于消耗性失代偿状态。

凝血功能是预测PE严重程度的重要指标，一旦发现PE患者血液呈高凝状态，结合D-D异常升高及血小板大量消耗，产科医生应迅速做出评估，避免疾病进展导致出血甚至DIC等结局。OHKUCHI A等[30]表明，孕16周前口服小剂量阿司匹林可显著降低高危人群PE的发病率，但治疗中需对患者凝血功能进行动态监测，避免出现消耗性的低凝。

3.4 弥漫性血管内凝血：DIC是指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板激活，血管内广泛纤维蛋白沉着，造成组织和器官损伤；另一方面，凝血因子大量消耗引起全身出血倾向。产科DIC发病急骤，25%孕产妇死亡与之相关，并增加了输血、感染、子宫切除和栓塞等并发症的风险[31]，不可控制的围产期出血导致的DIC是孕产妇死亡的主要原因之一。

DIC诊断与治疗中国专家共识[32]提出，实验室检查包括2个方面，一是反映凝血因子消耗的证据，包括PT、APTT、FIB、PLT；二是反映纤溶系统活化的证据，包括FDP、D-D及3-P试验，但是目前没有针对产科DIC的诊断标准。乔凤伶等[33]比较4种国际DIC诊断评分标准在产科DIC诊断的可行性，发现FIB及PLT有助于产科DIC的判断，但考虑到孕周的变化，不能直接引用常规DIC的诊断标准。

EREZ等[34]对产科DIC患者的凝血指标进行分析，认为：PT延长超过1.55 s时，诊断DIC的敏感性、特异性分别为87%、90%；PLT≤186×109/ L，敏感性、特异性分别为86%、71%；FIB≤3.9 g/L，敏感性、特异性分别为87%、92%。JONARD M等[35]得出，PT延长超过1 s时，超过70%的病例可确诊为DIC；FIB≤3.0 g/L，超过90%的病例为DIC，且FIB＜2.0 g/L对严重产后出血的阳性预测价值为100%。

EREZ团队[34]建立产科DIC诊断标准，可概括为“PT、APTT延长伴严重出血，及需要输注血液制品的低FIB浓度”。并认为PLT＜50×109/L是发生DIC的标志；PT延长＞1.5 s，PLT＜100×109/L，可预测出血过多。

DIC早期，FIB升高、PT及APTT缩短，与生理性高凝状态难以区分，且可能无临床症状或轻微症状，容易被临床忽视；当血小板和凝血因子被消耗，FIB下降、APTT延长、血小板减少，表明DIC处于消耗性低凝期，以多部位出血为临床表现；继发性纤溶亢进期，出血更加广泛严重。在DIC早期，FIB、APTT的阴性结果考虑与FIB先升高后降低和APTT先缩短后延长的演变有关，故实验室诊断的滞后易影响抢救时机。

识别DIC分期，根据分期进行积极的抗凝，抗纤溶或者补充凝血因子治疗，以纠正DIC患者凝血功能障碍，方能最大限度改善孕妇的预后。

4 结论 本综述主要针对常用的实验室指标，对孕妇凝血特点进行分析，供临床科室参考，为孕产妇出血风险和血栓评估提供依据。临床应重视妊娠期凝血功能的检测，了解各指标动态变化，最大程度地减少妊娠并发症，保证孕妇和胎儿分娩前后的安全。妊娠过程中涉及的其他分子标志物需在未来研究中深入探讨。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突