氟伐他汀降低肾移植和经皮冠状动脉介入治疗患者的主要不良心脏事件风险的研究进展

白伟成，赵君

1.应城市人民医院药事管理科，湖北 应城 432400；2.湖北省孝感市中心医院住院药房、武汉科技大学附属医院，湖北 孝感 432000

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是指经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治疗方法［1-5］。然而，PCI 术后主要不良心脏事件（major adverse cardiac events,MACE）的发生率很高［6］。另一方面，与一般人群相比，肾移植患者的死亡率较高，这主要是由于肾移植术后患者出现MACE 的风险有所增加［7-10］。氟伐他汀是第一个全化学合成的降胆固醇药物，为羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂［11-14］。以下将简述氟伐他汀降低肾移植和经皮冠状动脉介入治疗患者的MACE 发生率的相关研究。

1 氟伐他汀对接受经皮冠状动脉介入治疗患者的干预

1.1 氟伐他汀降低主要不良心脏事件的疗效

PCI 对缺血性症状有非常理想的短期改善疗效，但只有五分之三的5 岁组PCI 患者和三分之一的10 岁组患者没有发生MACE［6］。Serruys 等［15］为确定氟伐他汀治疗是否可降低接受PCI 治疗患者的MACE，在欧洲、加拿大和巴西的77 个转诊中心进行了一项名为LIPS 的随机、双盲、安慰剂对照试验。其中，MACE 被定义为心源性死亡、非致命性心肌梗死以及重新干预程序（如冠状动脉旁路移植术、重复性PCI 等）。研究者在1996 年4 月至1998年10 月共招募了1 677 名患者（年龄在18～80 岁），成功完成首次PCI 后，具有稳定或不稳定的心绞痛或无症状性缺血，其基线总胆固醇水平在135～270 mg/dL（3.5～7.0 mmol/L），其空腹甘油三酯水平低于400 mg/dL（4.5 mmol/L）。患者在出院时被随机分配接受氟伐他汀80 mg/d（n=844）或分配安慰剂（n=833）治疗，随访为期3～4 年。PCI 与首次服用研究药物之间的中位时间为2.0 d，中位随访时间为3.9 年。研究发现，氟伐他汀组的无MACE 生存时间明显更长（P=0.01）。氟伐他汀组844 例患者中的181 人（21.4%），安慰剂组833 例患者中222 人（26.7%）至少发生过1 次MACE（RR0.78；95%CI0.64～0.95；P=0.01）。该结果与基线总胆固醇水平无关［高于（RR0.76；95%CI0.56～1.04 ）vs低于（RR0.77；95%CI0.57～1.02）］。在亚组分析中，接受氟伐他汀治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，其糖尿病患者（n=202，RR0.53；95%CI0.29～0.97；P=0.04）和患有多类血管性疾病的患者（n=614；RR0.66；95%CI0.48～0.91；P=0.01）的MACE 风险有所降低。氟伐他汀组中没有出现肌酸磷酸激酶升高10 倍或以上的病例，也没有横纹肌溶解的病例。

其后，在Arampatzis 等［16］对LIPS 试验进行的后续分析中，接受PCI 治疗患者中的糖尿病亚组被进一步分析。其中，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者共计202 例（氟伐他汀120 例，安慰剂82 例），无T2DM 患者共计1 475 例（氟伐他汀724 例，安慰剂751 例）。结果发现，T2DM 的存在使服用安慰剂的患者发生MACE 的风险增加了近2 倍（RR1.78，95%CI1.20～2.64，P=0.004 5）。这表明T2DM 是心血管并发症的持续性临床预测指标。相反，在使用氟伐他汀治疗的T2DM 患者中，发生MACE 的风险与非T2DM 患者的风险没有显著性差异。氟伐他汀使接受PCI 治疗患者中的T2DM患者亚组的MACE 风险降低了51%（P=0.008 8），这表明氟伐他汀可以降低T2DM 患者长期不良并发症的发生率。

1.2 氟伐他汀降低严重的不良心脏事件的成本/效益比评估

Scuffham 等［17］从英国国家医疗服务体系（national health service，NHS）的角度，评估了氟伐他汀（相对于非他汀类药物）的成本和效益，以便为在第一次PCI 治疗成功后预防重大MACE 的发生提供参考信息。

研究者对LIPS 试验的数据进行了成本-效果分析。该试验中的患者包括了中度高胆固醇血症并成功地进行了第一次PCI 治疗的患者亚组。干预组给予氟伐他汀40 mg，2 次/d，加膳食咨询，疗程4 年，对照组仅给予膳食咨询支持。研究者应用马尔可夫（Markov）模型估算每质量调整寿命年（qualityadjusted life years，QALY）在10 年期间的增量成本，成本数据来自NHS（2002 年）。研究者还采用蒙特卡罗模拟（monte carlo simulations）和多元分析（multivariate analysis）来评估不确定度。

研究结果显示，氟伐他汀治疗平均每名患者需额外花费300 英镑，与对照组相比，每名患者在10 年内额外增加了0.092（SD0.06）个QALY。氟伐他汀相较于对照组每QALY 增加的增量成本为3 207 英镑（SD 5 497 英镑）。在15.9%的模拟实验中，氟伐他汀占主导地位，其结果较好，成本较低。本研究中，成本效益的主要决定因素是：（1）氟伐他汀在减少急性心肌梗死、随后的PCI治疗、冠状动脉旁路移植术和心源性死亡方面的有效性；（2）与随后的PCI 状态相关的效用权重；（3）氟伐他汀的成本；（4）评估的时间范围。上述结果表明，氟伐他汀是唯一一种能有效预防PCI 治疗后患者冠状动脉不良反应的他汀类药物，而其他他汀类药物尚缺乏这方面的证据。马尔可夫模型及其基本假设和数据表明，对于减少PCI 治疗后患者的重大MACE 风险而言，氟伐他汀是一种可行的、成本/效益较高的药物（相对于非他汀类药物）。

2 氟伐他汀对肾移植患者心血管并发症的影响

虽然他汀类药物被证明降低了普通人群的心血管事件风险，但其在肾移植患者中的有效性和安全性尚未确定，而研究表明肾移植患者罹患心血管疾病的风险有所增加。Holdaas 等［18］为考察氟伐他汀对肾移植患者心血管健康的影响，对2 102 名总胆固醇4.0～9.0 mmol/L 的肾移植患者进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究者随机分配患者服用氟伐他汀（n=1 050）或安慰剂（n=1 052），随访时间为5～6 年。试验主要终点是MACE 的发生，定义为心源性死亡、非致命性心肌梗死或冠状动脉介入治疗。试验次要终点为个别心脏事件、合并心源性死亡、脑血管事件、非心血管死亡、全因死亡和移植体血肌酐丢失或加倍等。

经过平均5.1 年的随访后，氟伐他汀使低密度脂蛋白胆固醇浓度降低了32%。虽然氟伐他汀组主要试验终点MACE 的风险未呈现显著降低的结果（RR0.83，95%CI0.64～1.06，P=0.139），冠状动脉介入治疗和其他次要终点在各组间差异无统计学意义，但氟伐他汀组心源性死亡或非致死性心肌梗死［70vs104，0.65（0.48～0.88），P=0.005］低于安慰剂组。研究结果表明，虽然氟伐他汀一般不会降低肾移植患者后续冠状动脉介入治疗的比率或死亡率，但氟伐他汀组的心源性死亡和非致命性心肌梗死风险有所降低。氟伐他汀的总体疗效与其他类型患者中的他汀类药物的疗效相似。

Hwang 等［19］应用Meta 分析方法考察了他汀类药物对肾移植患者的影响。研究者首先搜索截至2018 年6 月15 日之前发表相关研究的数据库：Cochrane Central Register、Ovid MEDLINE、Embase和PubMed。最终有5 项临床试验被纳入分析程序，共计3 725 名患者。其后，研究者使用随机效应模型进行了系统回顾和多元分析以比较氟伐他汀组与安慰剂组患者的临床结局。

Meta 分析结果表明，氟伐他汀组与对照组在肾小球滤过率、移植失败率、他克莫司水平、抗体介导的排斥反应、T 细胞介导的排斥反应、蛋白尿、真菌感染（念珠菌）和患者存活率等指标上差异无统计学意义。然而，对照组主要心血管不良事件的发生率是氟伐他汀组的1.547 倍（P=0.001），试验结果证明氟伐他汀的使用与降低肾移植患者的MACE 发生率有关。

3 他汀类药物在心血管疾病一级预防中的意义

Yebyo 等［20］为评估他汀类药物在心血管疾病一级预防中的有效性和安全性，对94 283 名参与者的随机试验进行系统评价和Meta 分析。他汀类药物在如下指标上显示出统计学意义上的风险降低：非致命性心肌梗死（RR0.62,95%CI0.53～0.72），原发性心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）死亡率（RR0.80，0.71～0.91），全因死亡率（RR0.89，0.85～0.93），非致命性中风（RR0.83，0.75～0.92），不稳定型心绞痛（RR0.75，0.63～0.91）和主要心血管事件（RR0.74，0.67～0.81）。研究表明，所有他汀类药物均具有统计学意义上显著降低原发性CVD 风险和全因死亡率的作用。

4 总结与展望

综上所述，氟伐他汀使接受PCI 治疗患者中的T2DM 患者亚组的MACE 风险降低了51%（P=0.008 8）。而对于肾移植患者而言，对照组主要心血管不良事件的发生率是氟伐他汀组的1.547倍（P=0.001），试验结果证明氟伐他汀的使用与降低肾移植患者和接受PCI 治疗患者（尤其糖尿病患者）的MACE 发生率有关。氟伐他汀对其他疾病是否同样具有降低MACE 风险的疗效，有待更多临床试验进行考察。