GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

赵延珍，杜婧

1西北民族大学附属第一临床医学院，宁夏银川 750002；2宁夏回族自治区人民医院内分泌科，宁夏银川 750002

糖尿病种类较多，我国以2型糖尿病（T2MD）为主。T2MD常合并一个或多个代谢综合征临床表现，增加血糖控制难度。因此，糖尿病的治疗应采用个体化治疗方案。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年来降糖药物研发中的一个热点。GLP-1RA是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素。人体内天然GLP-1的半衰期短，进入循环后极易被二肽基肽酶Ⅳ降解，使其不能充分发挥作用，基于此，GLP-1RA应运而生。目前上市的GLP-1RA可以分为短效制剂和长效制剂，它们的分子结构、药代动力学不同，给药频率也不同。现对GLP-1RA（艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽及司美格鲁肽）的降糖机制、临床作用及不良反应进行综述。

1 GLP-1RA的降糖机制

1.1 刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌GLP-1RA通过与胰腺β细胞上的特异性受体结合，导致腺苷酸环化酶的激活和环磷酸腺苷的产生［1-3］，随后以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素的分泌。同时，GLP-1RA还在翻译水平增加葡萄糖诱导的胰岛素原的生物合成，维持β细胞储存和分泌胰岛素的能力［4］。胰岛β细胞分泌的胰岛素和胰岛α细胞分泌的胰高血糖素是维持血糖稳态的重要激素。GLP-1RA通过刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌［5-7］，发挥降糖作用，并且与较低的低血糖风险相关。

1.2 减少内源性葡萄糖生成 GLP-1RA减少内源性葡萄糖生成是否依赖于胰高血糖素和胰岛素水平，目前尚存在争议。Baggio等［1］研究表明，GLP-1RA通过直接作用于胰腺α细胞，抑制胰高血糖素的释放，从而减少肝脏葡萄糖生成。而Seghieri等［8］通过给非糖尿病患者注射GLP-1，发现在血浆胰高血糖素、胰岛素、血糖浓度不变的情况下，GLP-1可抑制内源性葡萄糖的生成。进一步说明，GLP-1可以独立于胰岛素和胰高血糖素的变化来抑制肝葡萄糖的产生。上述两种研究得出不同结论，可能是由于实验对象及方法不同造成的。另外，Zander等［9］认为，较高的门静脉胰岛素浓度，也可能抑制肝葡萄糖的输出。因此，关于GLP-1RA减少内源性葡萄糖生成的机制有待更多的研究证实。

1.3 延缓胃排空 GLP-1RA可以通过延缓胃肠道营养物质的吸收，发挥降糖作用。在迷走神经介导下，GLP-1RA与中枢神经系统和（或）迷走神经传入纤维中的GLP-1受体结合，通过迷走神经传入纤维将感觉信息传入脑干，抑制五肽胃泌素和进食刺激的胃酸分泌［1］，延缓胃排空［1，6，10］，最终降低餐后血糖。GLP-1RA可以抑制食欲，减少食物的摄入，促进减重。脑干尾侧孤束核GLP-1受体的激活，参与抑制摄食行为［11］。动物研究表明，GLP-1RA可以作用于中枢GLP-1受体，通过刺激棕色脂肪组织产热和白色脂肪组织褐变，减少食物摄入，增加能量消耗［12］。另一项研究发现，肥胖的T2DM患者使用GLP-1RA治疗1年也观察到能量消耗的增加［12］。GLP-1RA是否增加人体能量消耗尚不清楚，有待大量的临床研究证实。

1.4 改善胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能 T2DM常合并代谢综合征的一个或多个组分，肥胖尤其是腹型肥胖，与胰岛素抵抗密切相关。长期的高血糖会破坏胰腺 β细胞，引起胰岛素抵抗［3，13-14］，增加血糖控制难度。而减少高糖毒性，可能是改善胰岛素敏感性的重要原因［17］。另外，GLP-1RA可能通过改善患者多种代谢紊乱（如高血糖、高血脂、肥胖等），提高胰岛素敏感性［9］，从而促进肌肉、脂肪等外周组织摄取、利用葡萄糖，发挥降糖作用。

GLP-1RA可以刺激胰腺β细胞的增殖、分化，抗β细胞凋亡［15］。研究发现，GLP-1还可以改善胰岛素对葡萄糖的第一时相、第二时相反应，并且可维持这种效应达6周，而无耗尽β细胞的趋势［9］。因此，GLP-1RA可以改善胰岛β细胞的功能。

由此可见，GLP-1RA降糖作用机制非常复杂，需要与分布在机体内脏（肝脏）和外周（肌肉、脂肪）组织上的GLP-1受体结合，协同发挥降糖作用。

2 GLP-1RA的临床作用

2.1 降糖作用 GLP-1RA具有显著的降糖作用。研究发现，部分GLP-1RA对患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）均有影响［16］。Odawara等［17］研究显示，与利拉鲁肽组相比，度拉糖肽组显著降低了患者餐前和餐后血糖、7点自我监测血糖曲线的平均值及所有餐后血糖的平均值。Morieri等［18］一项真实世界研究显示，度拉糖肽的降糖作用优于利拉鲁肽。Wysham等［19］研究发现，治疗52周时，度拉糖肽组HbA1c较基线的变化比艾塞那肽组更显著，并且度拉糖肽组（1.5 mg）有57%的患者达到了HbA1c≤6.5%的目标值，血糖达标患者比例明显高于短效艾塞那肽组（35%）。与格列美脲、西格列汀、艾塞那肽（2次/日）相比，度拉糖肽（1.5 mg）降低HbA1c的幅度更大，而与利拉鲁肽（1.8 mg）降糖作用相似［19-21］。

研究发现，司美格鲁肽可以显著降低患者HbA1c、空腹血糖和餐后血糖自我监测值［22］。与利拉鲁肽（1.2 mg或1.8 mg）相比，司美格鲁肽（1.8 mg）使HbA1c和体质量下降幅度更大［23］。

由此可见，GLP-1RA降糖作用确切。短效的GLP-1RA主要影响餐后血糖，而长效的GLP-1RA对空腹和餐后血糖均有影响。长效GLP-1RA每日、每周给药一次，患者依存性好，有利于维持血糖稳态，延缓糖尿病相关并发症的发生发展。

2.2 减重作用 GLP-1RA减重机制可能与作用于神经系统、胃肠道相应部位的GLP-1受体影响食欲，以及通过白色脂肪棕色化有关［24］。GLP-1类似物可使单纯肥胖/超重的成年人获得临床上有效的减肥［25］。研究发现，GLP-1RA可使非糖尿病组体质量减轻约3.2 kg，糖尿病组患者体质量减轻约 2.8 kg［26］，此外，还能降低BMI和腰围［25］。短效艾塞那肽可使T2DM患者体质量下降（1.07±0.29）kg［23］。Morieri等［18］研究中，度拉糖肽组患者体质量下降2.8 kg，而利拉鲁肽组体质量下降 2.6 kg。Shi等［26］研究发现，与其他治疗相比，司美格鲁肽组体质量、BMI及腰围均显著下降。由此可见，GLP-1RA具有显著的减重作用。目前，美国食品药品监督管理局已批准GLP-1RA利拉鲁肽（3.0 mg）用于治疗单纯性肥胖。对于肥胖的T2DM患者而言，体质量下降可以减轻内脏脂肪沉积，有利于改善胰岛素抵抗，实现血糖控制目标。

2.3 降压作用 GLP-1RA具有降压作用，主要降低收缩压。在一项真实世界研究中，度拉糖肽组收缩压下降4.4 mmHg，利拉鲁肽组收缩压下降2.6 mmHg［18］。可见，度拉糖肽降压作用优于利拉鲁肽。Ferdinand等［27］研究进一步表明，度拉糖肽（1.5 mg）可显著降低24 h收缩压；组间比较昼夜收缩压的变化显示，与安慰剂相比，度拉糖肽（1.5 mg）显著降低了白天和夜晚的收缩压，两组间白天或夜晚舒张压的变化无显著差异。司美格鲁肽也具有降压作用［22，28］，Marso等［28］研究显示，司美格鲁肽 0.5 mg和1.0 mg可使患者收缩压分别降低3.4 mmHg、5.4 mmHg。而短效艾塞那肽降压作用不明显［19］。

目前关于GLP-1RA降压的作用机制尚不清楚，有待进一步研究。T2DM患者常合并有高血压，GLP-1RA降糖的同时兼有降压作用，有助于糖尿病合并单纯收缩性高血压患者实现血压控制目标。

2.4 心血管保护作用 糖尿病患者长期血糖控制不佳，易并发大血管或微血管病变，如冠心病、糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等，降低患者预期寿命。目前T2DM的治疗模式已从单纯的追求血糖控制转变为降糖同时兼顾糖尿病相关并发症获益［29］，因此，糖尿病患者抗高血糖药物的选择应综合考虑糖尿病相关并发症效益，从而实现优质达标。

一项心血管结局的荟萃分析显示，GLP-1RA可使心肌梗死相对风险降低9%，卒中相对风险降低14%，心血管死亡风险降低12%［30］。但GLP-1RA不能降低患者因心力衰竭住院的风险。REWIND试验［31］表明度拉糖肽对合并心血管事件/心血管危险因素的T2DM患者具有心血管保护作用。Marso等［32］研究显示，利拉鲁肽组主要心血管结果发生率（13.0%）、死于心血管原因的患者比例（4.7%）及全因死亡率（8.2%）均低于安慰剂组。而司美格鲁肽同样具有心血管保护作用。研究发现，司美格鲁肽治疗组主要心血管结果发生率明显低于使用安慰剂治疗的患者［28］。已证实，GLP-1RA利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽具有心血管保护作用［29］，而利司那肽、艾塞那肽周制剂呈中性，短效艾塞那肽无心血管保护作用［33］。

T2DM患者常见的伴发病（肥胖、高血压、高血脂）也是冠心病的危险因素，且高血糖是冠心病的独立危险因素，而心脑血管疾病是T2DM最常见的死因。研究表明，高血糖和胰岛素抵抗是糖尿病患者发生动脉粥样硬化改变及大血管并发症的主要原因，糖尿病和糖尿病前期均可通过这一机制导致糖尿病相关大血管并发症的发生，而通过降糖、治疗糖尿病相关的心血管危险因素等措施，可以降低患者发生心血管疾病风险［34］。GLP-1RA可能通过改善T2DM患者的血糖及相关代谢紊乱，延缓心血管疾病的发生。REWIND试验［31］证实度拉糖肽可用于控制有心血管疾病或心血管危险因素的中老年T2DM患者的血糖。2020年美国糖尿病协会关于《心血管疾病和心血管风险管理》建议［35］：对于有冠心病或冠心病多个危险因素的T2DM患者，推荐使用具有心血管益处的GLP-1RA。GLP-1RA的心血管保护作用可能是通过改善心血管危险因素实现的［36］。

综上可知，部分GLP-1RA已用于T2DM患者心血管疾病的一级预防和二级预防治疗。因此，对于合并冠心病/伴有冠心病高危因素的T2DM患者，若无禁忌证，临床上可优先选择具有心血管获益的这类降糖药。

2.5 肾脏保护作用 伴有肾功能损害的T2DM患者，可选择的降糖药物十分有限。研究证实部分GLP-1RA具有肾脏保护作用，为这类患者降糖方案的选择提供了新思路。荟萃分析显示：GLP-1RA可以通过减少大量尿蛋白使复合肾结局的风险降低18%［30］。Tuttle KR等［37］研究显示，度拉糖肽组和甘精胰岛素组均可降低估计肾小球滤过率（eGFR）。26周时，甘精胰岛素组和度拉糖肽组（0.75 mg或1.5 mg）均可使尿白蛋白与肌酐比值（UACR）较基线下降；基线大量白蛋白尿的受试者中，度拉糖肽组的UACR以剂量相关的方式下降。Odawara等［17］研究也证实度拉糖肽（0.75 mg）可降低UACR。综上可知，度拉糖肽具有轻微降低eGFR，显著降低尿蛋白的肾保护作用。研究还发现，司美格鲁肽可降低患者新发或恶化肾病的风险［28］，利拉鲁肽可使复合肾脏结局减少［38］。由此可见，长效GLP-1RA利拉鲁肽、度拉糖肽及司美格鲁肽均有肾保护作用，可作为伴肾功能损害的T2DM患者的降糖药物。需注意艾塞那肽禁用于肌酐清除率<30 mL/min的T2DM 患者［33］。

3 GLP-1RA的不良反应

3.1 胃肠道不良反应 GLP-1RA最常见的不良反应主要是胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等），胃肠道不良反应多为暂时的，严重程度为轻至中度［19，22，28］。GLP-1RA的胃肠道症状存在类效应。逐步滴定，小剂量起始可能改善患者的胃肠道症状。目前，关于GLP-1RA的临床研究尚未涉及严重胃肠道疾病患者，这类患者不建议使用。

3.2 心率增加 GLP-1RA与心率的小幅度增加有关。研究发现，短效艾塞那肽和长效司美格鲁肽均可增加心率［19，22］。Ferdinand 等［27］研究显示，接受度拉糖肽（1.5 mg）治疗的患者，平均心率增加3～4次/分；与安慰剂相比，低剂量度拉糖肽使夜间心率显著增加，而高剂量度拉糖肽可使昼夜心率均增加。GLP-1RA引起心率增加的幅度与GLP-1RA的作用时间有关，短效的GLP-1RA引起心率短暂增加，而一些长效GLP-1RA与昼夜心率持续增加有关［39］。由此可见，GLP-1RA引起心率的小幅增加也存在类效应。心率增加可能与GLP-1RA直接作用于窦房结或交感神经系统受刺激有关［39］。

3.3 急性胰腺炎 GLP-1RA可引起胰酶增高，但单纯的胰酶增高并不意味着将会发生急性胰腺炎。日本一项为期52周的随机Ⅲ期研究显示，与度拉糖肽组相比，利拉鲁肽组可使脂肪酶显著增加，度拉糖肽组和利拉鲁肽组出现治疗后脂肪酶值高于正常值上限的患者比例分别是26.4%和36.4%，但均无确诊的胰腺炎病例［17］。Wysham C等［19］研究也观察到使用度拉糖肽和短效艾塞那肽引起胰酶升高，但未出现临床相关的不良事件。Shi等［22］研究显示，司美格鲁肽组胰腺炎的发生率为0.3%，与其他治疗组相比，司美格鲁肽组并未增加胰腺炎风险。

综上所述，仅有胰酶升高，而无急性胰腺炎其他症状，并不能预测胰腺炎的发生［40］。因此，临床上使用GLP-1RA时，要动态监测胰酶，关注患者的腹部症状和体征，当怀疑患者发生胰腺炎时，应立即停药。

3.4 甲状腺肿瘤性疾病 皮下注射GLP-1RA是否会引起甲状腺肿瘤性疾病，目前尚无确切的定论。Gerstein等［31］研究显示，安慰剂组和度拉糖肽组胰腺肿瘤或甲状腺髓样癌的发生率无差异。Nauck等［23］研究中，也未观察到司美格鲁肽引起的甲状腺不良反应或与治疗相关血降钙素水平的明显变化。关于度拉糖肽联合吡格列酮、二甲双胍与艾塞那肽治疗T2DM的随机对照研究中，所有治疗组降钙素值无显著变化［19］。仅在Skrivanek等［41］研究中，发现一位接受2.0 mg度拉糖肽治疗6个月的患者确诊为甲状腺髓样癌，该患者基线降钙素水平几乎是正常上限的8倍，接受度拉糖肽治疗后降钙素水平有所下降。随后发现，该患者的RET原癌基因突变呈阳性，表明在甲状腺髓样癌高危个体中已存在肿瘤［41］。

目前尚无大量循证医学证据表明GLP-1RA与甲状腺肿瘤性疾病的相关关系，因此，有甲状腺肿瘤性疾病的高危个应体慎用GLP-1RA，使用GLP-1RA治疗过程中应严密监测患者血降钙素水平及甲状腺彩超。

3.5 注射部位反应 GLP-1RA的注射部位反应总体来说是温和、短暂的，注射部位结节是对微球给药技术的反应，这些结节是对聚合物的炎症反应，通常在 4～6周内消失，无需药物干预［42］。Odawara等［17］研究发现，度拉糖肽组和利拉鲁肽组分别有4.6%和5.1%的患者发生注射部位反应。艾塞那肽和司美格鲁肽也很少引起注射部位反应［19，23］。发生注射部位反应可能与患者注射技术、针头更换频率及粗细、注射部位的选择等有关，鉴于此，可以通过更换注射部位、勤换针头、指导患者使用注射装置等措施预防此类不良反应的发生。

3.6 超敏反应 皮下注射GLP-1RA可能引起免疫应答反应，导致机体过敏和发生药物中和反应［43］。Odawara等［17］研究发现，度拉糖肽组0.4%的患者、利拉鲁肽组2.2%的患者发生过敏或超敏反应。Nauck等［23］研究结果显示，仅有1例患者产生低滴度的抗司美格鲁肽抗体，但是未观察到体外中和效应或与天然GLP-1的交叉反应。GLP-1RA度拉糖肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽与人天然GLP-1有较高的同源性，较少发生超敏发应。总体而言，GLP-1RA相对安全。

3.7 低血糖反应 GLP-1RA是以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛β细胞，与其特异性受体结合发挥降糖作用。因此，GLP-1RA单药治疗很少发生低血糖，仅在与胰岛素或磺酰脲类药物合用时，发生低血糖的风险增加［22，38，44］，由于低血糖对机体造成的损害远大于高糖毒性引起的损害，因此，这两类药物与GLP-1RA联合用药时，应酌情减少胰岛素或磺酰脲类药物的剂量，减少低血糖风险。

4 总结和展望

GLP-1RA是一种相对安全有效的新型降糖药物。目前大量研究已证实，GLP-1RA除了具有良好的降糖作用外，还可以降低患者体质量、血压，部分GLP-1RA 还能使患者心血管和肾脏获益［19，26，31，45］。2020年我国发布的《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》［29］指出：对于合并冠心病/伴有冠心病高危因素的T2DM患者、慢性肾脏病［eGFR≥15 mL/（min·1.73 m2）］合并T2DM患者以及超重/肥胖合并T2DM的患者，可以首选具有心血管、肾脏保护作用的GLP-1RA。由此可见，GLP-1RA临床适用范围在不断扩大，给予T2DM患者的综合性治疗带来了希望。

随着认识的逐渐加深，GLP-1RA的临床地位不断改变，临床应用范围越来越广。鉴于GLP-1RA除了降糖外的其他优势，未来可能用于治疗糖尿病前期（空腹血糖受损或糖耐量异常）的患者，延缓糖尿病的发生、发展。总之，GLP-1RA的应用前景广阔。