新辅助治疗在乳腺癌中的应用现状与进展

2021-11-29刘龙腾何淑蓉通讯作者

医药前沿 2021年13期

刘龙腾，何淑蓉（通讯作者），王晶

（1北京医院<国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院>病理科北京 100730）

（2首都医科大学附属北京同仁医院病理科北京 100041）

早期乳腺癌患者的治疗涉及三种主要的治疗方式：手术，化疗和放疗。传统上，对乳腺癌患者术后进行化疗。然而近年来，新辅助治疗已被视为同等有效的选择。尽管主要建议绝经后激素受体阳性的患者接受新辅助抗激素治疗，但新辅助治疗越来越多地用于所有乳腺癌亚型。新辅助治疗可提高保乳手术率并可监测治疗反应，并为个体化治疗方案和药物开发提供独特的机会[1]。现代治疗策略是针对乳腺癌分子分型量身定制的，允许采用更具个体化的治疗方法。越来越多的证据表明，传统治疗方式顺序的改变可能会优先改善某些早期乳腺癌患者的预后。

1.概述

1.1 适应证

对于肿瘤较大又希望保留乳房的患者，可在术前采取新辅助治疗来达到缩小肿瘤，降低癌症分期的效果。

对于雌激素受体（ER）阳性的绝经后妇女，新辅助内分泌治疗是一种可能的治疗方法[2]。从历史上看，新辅助内分泌治疗仅用于年老体弱的ER阳性乳腺癌患者。然而，最近对应用这种治疗方式的绝经后年轻妇女的研究表明，治疗效果与年龄增长之间没有相互作用，这证明新辅助内分泌治疗在年轻绝经后妇女中的接受程度有所增加。但是，对于绝经前妇女，新辅助内分泌治疗仍在研究中。

1.2 目的及意义

新辅助治疗最直接的好处是针对大的乳腺原发性肿瘤可能会被降级，进而有机会进行保守手术而不是乳房根治切除术。第二个理论优势在于提高存活率。手术和随后的伤口愈合在生理上刺激了许多生长因子，这些生长因子也可能促进残留肿瘤的生长。有实验数据支持这一假设，并提示术前化疗可能会抑制这一过程。研究人员[3]在6个不同的肿瘤宿主系统中发现，原发肿瘤切除24 h后，转移的标记指数增加，肿瘤倍增时间缩短，肿瘤大小增大。这种效应被发现与一种可传播的血清生长因子有关，当静脉注射到与供者肿瘤相似的受者体内时，这种生长因子会引起相同的动力学变化。这些研究的一个耐人寻味的特点是，环磷酰胺化疗和手术前给予的他莫昔芬都阻止了这些动力学变化，抑制了肿瘤生长和延长了生存期。第三个理论优势是，肿瘤本身可以用来作为体内治疗反应的衡量标准。常规辅助化疗的一个主要缺点是，对每个患者的治疗都是“盲目的”，无法评估个人的临床益处。此外，传统的新药治疗佐剂试验需要多年才能成熟，生存和无病生存是关键的终点。如果术前化疗的短期反应能被证明是长期疗效的有效替代指标，这将对个体化治疗和更快地评估新的治疗方法都有重要的意义。

2.新辅助治疗疗效影响因素

随着分子生物学的发展，现代乳腺癌已经是基于分子分型进行治疗。根据St. Gallen国际共识定义的乳腺癌亚型有三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、Luminal A型及Luminal B型乳腺癌。基于分子分型进行新辅助治疗的研究发现，三阴性乳腺癌亚型、HER2阳性、Luminal A型、Luminal B型的病理完全缓解（PCR）率分别为30.9%（17/55）、25.9%（7/27）、4.7%（5/107）、8.5%（4/47），总生存率为61.8%、66.7%、89.7%、80.9%。

肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TILs）是一种异质性淋巴细胞群，主要存在肿瘤癌巢内及间质中，其中间质TILs数量相对较多，易于观察评价。多项研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞增多意味着更高的PCR率，且在三阴性乳腺癌及HER-2阳性乳腺癌中疗效更明显。

3.新辅助化疗

术前化疗在早期乳腺癌中应用非常广泛，总体客观有效率一般高于先前报道的转移性疾病患者，其范围在70%～90%以上[4]。

居里研究所[5]将414例直径＞3 cm的可手术肿瘤患者随机分为四个周期的新辅助环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶治疗，然后进行局部治疗或一次放疗，然后进行辅助化疗。65%的患者肿瘤大小至少减少了50%。另外报道了在确定的局部治疗之前或之后用环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶治疗的390名妇女的随机试验。在54个月的随访中，新辅助治疗的生存率存在统计学差异（5年总生存率为86% vs.78%，P=0.04）。

NSABP-B27[6]是迄今为止最大的新辅助化疗试验，已将2411例患者随机分为三组之一：（1）术前阿霉素和环磷酰胺进行四个周期，然后进行手术/放疗；（2）术前环磷酰胺四个周期，然后进行手术四个周期的多西他赛，然后进行手术/放射治疗；（3）四个周期的术前环磷酰胺，然后进行手术，然后四个周期的多西他赛，然后进行放射治疗。这项研究的早期结果表明，与接受手术前单纯接受环磷酰胺的女性相比，接受环磷酰胺继而接受紫杉醇治疗的女性比接受手术前单纯接受环磷酰胺的女性更常见病理完全缓解（19% vs.10%）。

4.新辅助治疗内分泌治疗

与术后化疗相比，随机对照试验表明，新辅助化疗增加保乳手术率，但并未提高妇女乳腺癌的生存率。新辅助化疗后肿瘤表现出病理完全缓解的乳腺癌患者的生存率优于未表现出病理完全缓解的乳腺癌患者。然而，在大多数雌激素受体（ER）阳性乳腺癌女性中，新辅助化疗尚未显示达到病理完全缓解。

几项研究调查了新辅助内分泌治疗给药对绝经前ER阳性乳腺癌女性的影响。他莫昔芬，促黄体激素释放激素类似物（LH-RH类似物）或这些药物的组合用于绝经前转移性乳腺癌妇女，这些药物的组合在无进展生存方面优于每种药物。有学者研究了新辅助内分泌治疗与来曲唑联合LHRH类似物在患有T2-4 N0-2乳腺癌的绝经前妇女中的活性，该妇女的肿瘤同时表达ER和孕激素受体。他们显示32例患者的部分缓解率为50%[7]。

他莫昔芬已被用作乳腺癌的一线内分泌治疗约30年[8]。在以前的研究中，他莫昔芬被用作新辅助内分泌治疗。霍夫等报告说，在新辅助他莫昔芬治疗3～6个月后，有47%的患者（75岁以上的女性或Ⅱ期或Ⅲ期合并症女性）观察到临床肿瘤反应，并且5年总生存率是59%。同样，明石田中等报道，他莫昔芬新辅助疗法对4个月的临床肿瘤缓解率为46%。另一项研究对70岁以上患有可手术乳腺癌的女性进行了随机对照试验，将新辅助的他莫昔芬与手术或手术加术后他莫昔芬进行了比较。这些试验表明，两组的总生存率相同。与最初的手术相比，这些结果表明，新辅助的他莫昔芬可能不会使ER阳性乳腺癌的老年妇女的总生存率恶化。

5.新辅助治疗疗效评估

对新辅助治疗反应的准确评估可提供化疗乳腺癌生物学标记物的影响，预后以及进一步如何治疗的重要信息。通过成像方式进行的临床评估有助于在治疗早期预测病理是否完全缓解，从而为临床治疗提供有用的信息。如果超声表明肿瘤增大，则实际上需要仔细评估肿瘤。有些病例显示肿瘤大小没有区别，只是细胞减少。这将需要额外的评估，例如通过进一步成像或病理评估。

现有研究表明，乳腺癌新辅助治疗的疗效可以从多种生物学指标变化体现，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Ki-67、人表皮生长因子受体-2（HER-2）等[9]。乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，孕激素和雌激素通过与乳腺细胞上受体结合调节控制乳腺细胞生长发育增殖是新辅助内分泌治疗的预测因子，可预测乳腺癌患者新辅助治疗的疗效[10]。Ki-67和细胞有丝分裂有关，其表达情况影响细胞增殖。肿瘤细胞分裂活跃，相较正常细胞Ki-67表达水平上调[11]。大多数研究证实了新辅助治疗能够有效降低Ki-67表达水平[12]。HER2基因是乳腺癌的主要致病基因，其表达蛋白HER-2是一种跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在20%～30%的乳腺癌患者中发现HER2过表达，由于其能够促进乳腺癌细胞生成新血管，破坏患者自身抵抗肿瘤侵袭能力，增强肿瘤细胞侵袭力，其过表达状态被认为是肿瘤恶性度高易复发预后差的标志[13]。另外，CD73、PDL-1、CD3、CD4、CD8、FOXP3、IDO-1、CD163、P53相关标志物表达水平变化也反映了新辅助治疗的疗效[14]。

新辅助治疗反应的评估在临床工作和基础研究中非常重要。现在，我们既有新辅助治疗反应的临床评估也有病理评估。临床评估侧重于一般评估，而病理评估侧重于微观评估，但两种情况下评估的对象都是同一肿瘤。两项评估应与将来的临床应用联系起来。