肝细胞癌围手术期辅助治疗

刘志承 郭傧 周一 肖震宇

肝细胞癌(以下简称“肝癌”)是全球范围最为常见的实体恶性肿瘤之一。根据2021年全球肝恶性肿瘤状况报告公布的数据，全球肝癌发病率位于恶性肿瘤第6位，是全球第4大癌症死亡原因[1]，也是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[2]。肝细胞癌主要的治疗手段是以根治性肝切除术和肝移植术为中心的综合治疗。由于肝癌具有高度异质性且易发生远处转移，病人预后往往较差，术后5年复发率高达70%。随着近年来靶向和免疫等多种治疗手段的问世，肝癌的围手术期辅助治疗被逐步提及并引起重视。

肝癌与围手术期辅助治疗

围手术期辅助治疗主要指术前新辅助治疗、转化治疗和术后辅助治疗，包括全身化疗、局部放疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。原发性肝癌对于传统全身化疗不敏感、效果欠佳，因此，对于可手术切除的肝癌，是否需行辅助治疗一直处于争议之中。肝癌辅助治疗也长期局限于围手术期的护肝、抗病毒等对症支持治疗。

近年来，随着小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的出现，经肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)和静脉癌栓局部放疗等新兴治疗方案的提出，为肝癌围手术期辅助治疗提供了更多的选择。肝癌切除术前是否应行新辅助治疗尚无统一的意见，目前越来越多的临床研究正在积极开展以探究新辅助治疗的可行性及疗效。新辅助治疗旨在对于可行手术切除，但存在微血管侵犯等术后高复发风险的病人，通过术前采取一段时间的局部或系统治疗后再行手术切除，以期延长病人复发时间。转化治疗则是指对不可切除或交界性可切除的病人采用术前辅助治疗缓解病情，当满足手术条件时再予以切除。术后辅助治疗是对有门静脉癌栓等高危复发因素病人在手术后预防性实施辅助治疗，以降低肿瘤复发概率，改善预后[3]。

肝癌围手术期辅助治疗的研究进展

一、系统性辅助治疗

1．抗病毒药物：在发展中国家中，慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染是诱发肝癌的高危因素。Yu等[4]研究发现，肝癌的风险随着HBV病毒载量的增加而增加(OR=7.26,95%可信区间为 3.54～14.89)。同时Chen等[5]对HBV携带者大规模随访研究揭示了非活性HBV携带者相较于未感染HBV的个体发生肝癌的风险显著升高。一项荟萃分析发现，HBV相关性肝癌治疗后实施抗病毒治疗在肿瘤复发、肝炎相关死亡率和总生存期方面具有潜在的有益作用[6]。肝癌治疗后应积极采取抗病毒治疗。Cabibbo等[7]研究发现，在成功治疗早期肝癌后使用抗病毒药物能够改善病人总生存期并降低术后发生肝功能失代偿等并发症的风险。因此，对于肝炎相关性肝癌病人应积极检测病毒滴度，若病毒复制活跃，应尽早采取抗病毒治疗。

2.分子靶向治疗：索拉非尼是目前晚期肝癌治疗标准的一线靶向药。在晚期肝癌病人中，SHARP临床试验证实索拉非尼优于安慰剂(总生存期10.7个月vs 7.9个月)[8]。 然而，其作为肝癌术后辅助药物的疗效却并未在临床试验中得到验证[9]。Zhang等[10]研究证实，对于伴有微血管侵犯的肝癌病人，术后辅助使用索拉非尼可以获得更好的预后。同时一项荟萃分析也指出，与术后保守治疗相比，术后辅助使用索拉非尼可改善微血管侵犯病人的生存预后[11]。一项全球开放随机对照Ⅲ期临床研究(REFLECT)证实了仑伐替尼的有效性[12]，这也是十多年来首个应用于晚期肝癌一线治疗的新药。Han等[13]研究证实，在可接受的药物安全剂量下，肝移植术后辅助仑伐替尼在延长术后无病生存期和减少肿瘤复发方面具有潜在的益处。索拉非尼等小分子靶向药可能为具有高复发因素的肝癌病人带来疗效，但仍需更多高质量临床研究来证实。

3.免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂目前主要包括特异性结合细胞程序性死亡受体1及其配体(PD-1/PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体。基于Ⅱ期临床实验，美国食品药品监督管理局批准nivolumab(纳武利尤单抗)和pembrolizumab(帕博利珠单抗)可作为晚期肝癌二线治疗用药，而ipilimumab (伊匹单抗)则可与纳武利尤单抗联合使用[14]。2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)公布了一项编号为Poster 4070的肝癌术后辅助治疗研究。Kudo等[12]招募了来自日本11家中心的肝癌术后6周内的病人，并在术后给予纳武利尤单抗治疗。该研究主要终点为1年无复发生存率(recurrent free survival rate，RFSR)，次要研究终点为无复发生存时间(RFS)。截至2020年7月31 日，中位随访时间为21.3个月(0.2～40.7个月)，疗效分析显示，1年、2年、3年RFSR分别为76.7%、58.0%、46.9%；中位RFS为26.0个月。同样的，ASCO报道一项肝癌新辅助治疗的临床研究。主要纳入可切除肝癌病人，并在手术前使用纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗或纳武利尤单抗单药治疗。研究结果显示，术后病理完全缓解率可达24%，主要缓解率达16%，且没有发生严重免疫相关不良反应。目前，针对评价纳武利尤单抗和帕博利珠单抗应用于肝癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验(NCT03383458、NCT03867084)仍在进行中，尚需更多临床证据以明确免疫检查点抑制剂在肝癌辅助治疗中的作用。

4.中药：中医药是中华民族发展繁衍过程中形成的独特医学科学体系，有完整的理论体系和丰富的临床实践体系，其中部分中药被证实具有一定的抗肿瘤作用。一项多中心随机对照临床实验探究了术后服用槐耳颗粒对于肝癌根治性切除术后复发的影响[15]。结果显示，槐耳颗粒组RFS相较于对照组明显延长(HR：0.67，95%CI：0.55～0.81)，肿瘤肝外复发率低于对照组，证实了槐耳颗粒作为肝癌术后辅助治疗用药的疗效。榄香烯、华蟾素、康莱特等中药也被我国药监部门批准使用于肝癌，具有一定的疗效，且病人依从性、安全性及耐受性均较好，但目前仍需更高质量的临床医学证据支持[16]。

二、局部辅助治疗

1．肝动脉灌注化疗术(HAIC)：HAIC利用肝脏肿瘤血供的特殊性，通过皮下置入动脉泵或者直接经导管的方式，将化疗药物经肝动脉输送至肿瘤区域，从而提高肿瘤内部的药物浓度。Li等[17]在2021年ASCO会议上公布了一项关于新辅助 FOLFOX方案 HAIC治疗可切除BCLC A/B期肝细胞癌病人预后的Ⅲ期临床试验。结果显示，HAIC组1年、2年和3年总生存期率分别为92.9%、78.6%和63.5%，单纯手术组为79.5%、62.0%和46.3%。HAIC组6、12、18个月无进展生存率分别为77.6%、50.4%和47.4%，单纯手术组分别为52.7%、42.8%和34.8%。可见，HAIC组病人的总生存期和无进展生存时期均优于单纯手术组。值得注意的是，通过比较两组间的微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)病理结果，研究者发现新辅助HAIC可有效降低MVI的发生率，也证明了新辅助治疗在延长肝癌病人无病复发时间和改善预后方面的优势。

2．经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)：与HAIC不同，TACE是通过将导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入抗癌药物或药物联合微粒、微球进行栓塞，引起肿瘤组织的缺血坏死。Chen等[18]通过文献分析发现，相较于单纯肝切除术，术后辅助TACE治疗能够给合并有MVI的肝癌病人带来益处，延长病人术后总生存期和无病生存期。然而，作者也提醒辅助TACE治疗应推荐用于特定合并有MVI的病人，这些结果还需要进一步高质量的临床研究来验证。

3.放射治疗：即利用放射性核素或射线破坏肿瘤DNA双链，生成活性氧等多种机制，促使肿瘤凋亡坏死。部分肿瘤可在放疗后缩小或降期获得手术切除机会[19]。Wang等[20]研究发现，对于肝癌手术切缘距肿瘤<1 cm的病人，术后辅助放疗可减少病灶复发概率。另外一项临床研究也证实，肝癌合并MVI病人肝切除术后辅助放疗比标准术后治疗拥有更长的RFS[21]。因此，对于合并有高复发因素的肝癌手术病人可酌情考虑术后辅助放疗，但需严格把握正常组织耐受剂量，避免过度使用导致放射性肝病等并发症。

三、联合治疗

肝癌本身异质性大，恶性程度高，单一治疗容易出现肿瘤复发、转移及耐药事件。为了更好地控制病情，改善预后，目前对于肝癌病人建议采取多种治疗手段联合使用。

1.TACE 联合小分子酪氨酸激酶抑制剂：TACE 是现阶段在肝癌术后辅助治疗中研究较多的治疗手段之一。有研究经证实，TACE联合索拉非尼比单纯TACE显著改善中晚期肝癌病人无进展生存期[22]。鉴于此，Wu等[23]遂开展了安罗替尼联合TACE辅助治疗术后高复发风险肝癌病人的临床试验。截至目前，研究结果表明安罗替尼联合TACE作为肝癌高复发风险病人的辅助治疗具有初步的、潜在的抗肿瘤疗效和可控的毒性，但尚需在更多的病人中进行验证。2021年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)报告了一项由复旦大学附属华山医院牵头针对术后高危复发风险病人采用仑伐替尼联合TACE的前瞻性多中心队列研究(LANCE)最新结果。单纯TACE组无病生存期为9个月，而联合治疗组则达到了17个月。该研究预计2022年初可完成所有病人的随访，届时将揭晓最终结果。期待后续可以有更多TACE联合其他手段用于肝癌术后辅助治疗的临床研究以供进一步分析。

2.分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂：在已批准用于肝癌的多激酶抑制剂中，关于索拉非尼的免疫调节作用研究最为广泛。体内和体外研究表明，索拉非尼可以通过增加TAMs的M1极化、增强CD4+和CD8+T细胞浸润和功能、抑制调节性T细胞数量、逆转髓系抑制细胞在肿瘤微环境中的免疫抑制功能来增强抗肿瘤免疫[24]。一项国内的前瞻性单臂Ⅱ期研究初步证明，卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼的围手术期辅助治疗中晚期可切除肝癌，可提高主要病理响应及完全缓解率，且治疗安全可控[25]。这是一项小样本量的临床研究，关于评估联合治疗的疗效和安全性，仍需进一步证实。

肝癌辅助治疗面临的机遇与挑战

肝癌起病隐匿，早期诊断困难，病情进展迅速，大多数的肝癌病人在确诊时通常已经处于中晚期，其中可获得手术切除的病人术后往往出现复发，肝内或肝外转移，长期生存率低。因此，针对这类具有潜在高危复发因素的肝癌病人采取适当的围手术期辅助治疗可能是延长病人生存期，改善预后的关键。当前，还有多项用于肝癌术后辅助治疗的新兴手段正在开展中，期待有更多令人欣喜的结果出现。尽管目前已有临床试验证实了部分辅助治疗对于预防肝癌术后高危病人肿瘤复发的巨大潜力，但是我们仍需进一步探究如何在术前准确预测辅助治疗受益的病人，避免无效用药及延误病人病情。同时，如何确定合适的辅助治疗方案对于改善病人预后也值得深入探讨。虽然关于肝癌围手术期是否应行辅助治疗尚无定论，仍存在着许多问题等待我们去探索研究，但可以肯定，随着医学科技的进步，肝癌辅助治疗将迎来崭新的局面。