肝癌转化治疗的策略和现状

王观宇

原发性肝癌是我国最常见的肝脏恶性肿瘤，根据2020年的统计，排名于恶性肿瘤相关死亡率第2位，发病率的第4位[1]。目前肝细胞癌(本文肝癌指肝细胞肝癌)最有效的治疗方式仍然是手术治疗包括部分肝切除和肝移植术。临床上大部分初诊病人已属中晚期，只有20%～30%的病人有机会获得根治性手术切除[2]。随着局部和系统治疗的进展，部分肝癌病人经非手术治疗后，转为可接受根治性手术切除，术后获得和初期即获手术切除病人相当的远期疗效[3]。近10年来随着分子靶向药物及免疫检测点抑制剂的问世，联合传统的局部治疗模式，使许多不可切除的中晚期肝癌重新获得根治性手术的机会。转化治疗也成为当前临床研究的热点。

实际上，肝癌的转化治疗并非新的概念。早在1987年美国霍普金斯大学的Sitzmann等[4]就报道了10例经手术证实和1例经CT证实不可切除的肝癌病人，接受同位素标记的抗铁蛋白单抗等方案治疗后肿瘤缩小，其中6例重新获得了根治性切除。Tang等[5]总结了从1958～2003年1 085例不可切除肝癌通过非手术治疗后，其中139例(12.8%)获得手术切除，5年生存率达到48.7%。目前，国际上还没有对中晚期肝癌转化治疗规范形成共识。

一、转化治疗定义和病人选择

当前并没有肝癌转化治疗的明确定义，通常指初诊时因肿瘤分期、手术技术或切除后残余肝脏不足等原因，判断为手术风险过高或不可切除病人，经过系统、局部等治疗后，转变为技术上可能达到安全根治切除的治疗过程，称为转化治疗。广义上应包括肿瘤的降期治疗和对部分因为肿瘤处于临界可切除状态的新辅助治疗。通常局部晚期肝癌限制手术不可切除的主要因素在于解剖和技术的限制，包括肿瘤太大、紧靠重要的结构、大血管侵犯、多发病灶或切除后残余肝体积不足等。也有学者对部分病人超出了传统的手术治疗指征，经过治疗后多学科(MDT)评估认为肿瘤范围变为局限状态而行手术切除。最近Zhao等[6]报告，在局部和全身治疗后即便有远处转移病例，采用手术一并切除原发和转移灶后，病人继续辅以系统治疗，短期随访亦取得良好结果。但对此类病人的手术治疗的价值仍处于探索阶段。

以转化治疗为目标的病人选择，不仅要考虑肝癌本身的范围、大小、血管侵犯和肝外转移等因素外，肝脏的功能状态也是影响治疗和预后的重要因素。当前广泛认可和推荐的MDT诊疗模式不仅有利于制定更恰当的诊疗方案，还可提高根治性治疗的机会和改善生存情况。虽然目前没有对转化治疗病人专门的选择标准，但预期转化治疗有效后，潜在手术几率较大的，应该重点关注，包括单发肿瘤体积过大、肿瘤解剖位置上靠近重要管道结构，切除后残肝体积不足，或因多发病灶分布在左右肝，其中在一侧肝脏只有1～2个小病灶，通过局部消融可以完全根除的病人。同时要选择肝功能状态良好，利于耐受治疗方案带来的继发肝功能损伤，保证后续肝切除术能顺利进行的病人。

二、手术切除时机

目前针对手术时机没有合适的建议，多数研究认为通过转化治疗后，经影像学评估没有远处转移，肿瘤范围及边界可以达到技术上完全切除要求，既可以对处在各期的肝癌病人实行手术切除。但在肝移植降期治疗中，一些研究提示降期成功后经过3～6个月的观察和等待期，可能筛选出一些生物学特性有利于移植后长期生存的病人，减少术后复发[7]。对于手术切除病人，转化成功后的手术时机是否也需考虑转化的效果，目前缺乏这方面的研究。

转化治疗开始后应每隔4～8周以放射影像学评估一次疗效，一旦病灶转化成功即可考虑手术切除。系统化疗后的病人，肝切除术应该至少间隔4周；治疗方案中包含贝伐珠单抗，应间隔6～8周，以预防出血的风险；采用仑法替尼等治疗的目前认为停药后1～2周手术是安全的，不会引起明显并发症的发生[8]。

三、肝癌转化治疗方案选择

现在没有公认的转化治疗的最佳选择标准、具体方案。总体上，转化治疗方案的选择应该根据病人的特点、肿瘤的生物学特性以及治疗的目标而定。推荐经MDT讨论后对病人制定个体化的治疗方案，平衡好各治疗措施的风险和收益。从当前的有限经验来看，转化治疗成功的关键还在于选择的方案应具有较高的客观缓解率(ORR)，同时不会对肝功能造成明显的损伤，不影响后续的手术治疗。常用的治疗方案主要包括肝脏局部治疗、系统性治疗和各治疗措施的联合运用。

四、肝癌的局部治疗

肝癌的局部治疗是当前对不能手术的中晚期肝癌最常用的治疗手段，也是疗效最为显著的方式，总体上认为要优于全身性治疗，是临床上首先选的治疗方案。常用的转化治手段包括经肝动脉的介入治疗、放射治疗和局部消融治疗。

传统的经肝动脉插管栓塞化疗(transarterial chemoembolization， TACE)是目前使用最为广泛的治疗模式，采用碘化油作为载体和丝裂霉素、阿霉素或顺铂等化疗药混合成乳剂后注入肿瘤供血动脉，再用永久或可吸收的栓塞剂栓塞相应动脉，导致肿瘤的缺血、坏死。有关文献报道其ORR可达40%～60%，在肝癌转化治疗中可达到10%～20%的转化率[9-10]。TACE还常和门静脉栓塞(PVE)联合使用，对部分需要大范围肝切除病人，栓塞患侧门静脉触发预期保留肝叶代偿性增生，从而提高肝切除的安全性。经肝动脉放射栓塞治疗(transarterial radioembolization，TARE)，通过肝动脉注入标记有放射性元素的微球，微球聚集停留在肿瘤局部及供血动脉，即对肿瘤放射杀伤，也破坏供血动脉，产生双重杀伤效应，部分病例还可诱发对侧肝脏的代偿增生，利于后续肝切除的安全性[11]。临床常用的放射性元素是钇-90，可发射β射线引发肿瘤坏死。TARE可有效的缩小肿瘤，长时间维持药物对肿瘤的治疗作用[12]。一项研究提示，针对349例不可切除的肝癌病人通过单一的TARE治疗后，32例病人转化成功接受肝移植或肝切除治疗，转化率9%[13]。肝动脉插管灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy， HAIC)近几年又重新走入大众视野，尤其在日本针对不可切除的局部晚期肝癌中作为次优治疗手段在指南中受到推荐[14]。近年来多个研究在以FOLFOX为基础的化疗方案经肝动脉输注治疗不可切除肝癌中表现出良好的客观反应率和远期生存率，逐渐又得到人们的重视。较TACE更适合于肿瘤巨大、合并有门静脉癌栓病人的治疗[15]。Li等[16]报道83例不可切除肝癌分成两个治疗组，其中41例接受HAIC+TACE治疗，42例接受TACE治疗，前者的转化成功率明显高于后者(48.8%vs9.5%，P<0.001)。说明HAIC和其他手段联合在肝癌转化治疗中有较好临床前景。

肝脏的局部消融治疗是肝癌转化治疗中另一个重要手段，其中射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融(microwave ablation，MWA)是临床中最为广泛的肝脏肿瘤局部消融技术，尤其在多发病灶的肝癌转化治疗中起着重要的作用。通过对直径<3cm病灶进行彻底消融，保留足够的残余肝脏或消减肿瘤个数来满足移植的标准，最终获得手术的机会。由于FRA和MWA都有热沉效应(heat sink effect)，对靠近大血管附近的病灶消融不完全。一种较新非热效应消融技术可以克服这一缺陷，临床上逐步推广应用，称为不可逆电穿孔技术(Irreversible electroporation，IRE),其通过电脉冲引起肿瘤细胞膜破坏，导致细胞凋亡坏死。这种技术没有热沉效应，可以对靠近管道部位的肿瘤进行杀伤，而不会损伤血管、胆道[17]。

随着精确定向、定位放疗技术的发展，出现小照射野聚焦式的放射治疗，不仅提高对肿瘤的局部控制效果，同时减少了对病灶周围正常组织的损伤，病人对治疗有良好的耐受性。有关研究发现，局部大剂量的肿瘤照射，不仅对病灶达到放射消融的效果，还可增强肿瘤抗原的提呈，激活机体的抗肿瘤免疫，联合免疫治疗后，对肿瘤有协同的杀伤效果[18]。采用立体定向体部放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)对局限在肝内的病灶进行放射治疗，可以使部分肿瘤缩小、降期获得手术治疗的机会，尤其对一些肝癌合并门静脉癌栓的病人，外放射可以使癌栓缩小或消失，提高手术切除的远期效果[19]。目前，SBRT已证明对肝癌的局部控制有明显的效果，已越来越多的应用在对晚期肝癌的治疗当中。

五、肝癌的系统治疗

自从2007年索拉非尼经FDA批准用于临床一线治疗中晚期不可切除的肝细胞肝癌后，肝癌的系统治疗出现了巨大的进步。当前已有多种分子靶向药物和免疫检测点抑制剂在晚期肝癌中应用。由于相对客观缓解率偏低，采用上述单药治疗转化成功并接受手术治疗的病人并不多，多数为个案报道。目前以转化为目的的治疗很少以单一药物作为初始治疗方案。联合分子靶向药物和免疫检测点抑制剂的临床研究结果令人欣喜。联合应用具有良好的协同效应，ORR明显提高，总生存期(OS)也优于索拉菲尼单药，其中帕博立珠单抗(抗PD1单抗)联合仑法替尼的Ⅰb期临床研究ORR达36.7%[20]，Imbrave150的Ⅲ期临床研究，atezolizumabin(抗PD-L1单抗)联合贝伐珠单抗(抗EGFR单抗)治疗不可切除肝癌，ORR达到33.2%[21]。分子靶向和免疫检测点抑制剂联合治疗的ORR几乎接近了传统的TACE治疗水平，这为我们进行转化治疗提供了新的策略。zhu等[22]报道连续63例不可切除肝癌接受络氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检测点抑制剂(ICI)抗PD1单抗联合治疗后，其中10例获得转化成功，接受手术根治性切除，转化成功率15.9%(10/63)。其他新的联合方案也正在临床试验之中。

六、联合治疗

尝试多种治疗手段的联合以期获得更佳的治疗效果，是当前中晚期肝癌治疗的研究重点，也是肝癌转化治疗的研究方向。除了在系统治疗中TKIs和ICI的联合应用显示出明显的疗效优势，目前开展的不同局部治疗的联合，如TACE+HAIC、TACE+FRA，或局部治疗联合分子靶向、免疫治疗等也显示出初步令人期待的前景。总体上看，肝癌是一种异质性明显的恶性肿瘤，单一的治疗有其局限性，通过联合不同的治疗手段，有可能获得更好的治疗结果。Chiang等[23]报道5例不可切除肝癌接受TACE、SBRT及纳武单抗联合治疗后，5例病人都出现了明显的肿瘤ORR，肿瘤平均缩小38.7%(30.5%～83.4%， 2例CR，3例PR)。但这些研究还在进行当中。

目前,我们使用多种方法和方案针对不可切除的局部晚期肝癌进行转化治疗，使部分病人获得了根治性手术切除的机会，延长了病人的生存时间。多种治疗手段的联合可能是今后转化治疗的方向。初期临床研究发现一些有效的转化治疗手段，但多数为小样本的回顾性分析研究，希望不久将来有更多更高级别的临床研究结果加以验证，确定出最优的治疗方案。