中晚期肝癌的根治之路——转化治疗

黄成 孙惠川

原发性肝癌(以下简称肝癌)，是严重危害人民健康的恶性肿瘤，其中75%～85%为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。据2015年统计，我国肝癌新发病例(37万)和死亡病例(32.6万)分别为我国恶性肿瘤的第4位和第3位。虽然近几年肝癌的总体生存率有了明显提高，但五年生存率仍仅为12.5%，和欧美国家，尤其是日本相比还有很大的差距。早诊早治是提高肝癌生存的重要手段，只有早期肝癌才有机会获得手术根治，但可获得手术切除的病例仅占20%～30%。我国大部分肝癌首次发现时即是中晚期，要想改变肝癌的现状，实现《健康中国2030规划纲要》提出的至2030年肝癌病人5年生存率提升15%，那么提高中晚期肝癌的疗效，是肝癌整体疗效提高的重中之重。

根据国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》(以下简称CNLC指南)，中期肝癌(CNLC Ⅱa、Ⅱb期)相当于国外BCLC B期，指的是ECOG-PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B级，无大血管侵犯和肝外转移，肿瘤直径>3 cm 、2～3个(CNLC Ⅱa期)或肿瘤4个及以上(CNLC Ⅱb期)；晚期肝癌(CNLC Ⅲ、Ⅳ期)相当于国外BCLC C期和BCLC D期，ECOG-PS 0～2分、肝功能Child-Pugh A/B级、肝脏合并大血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌定义为CNLC-Ⅲ期，其中伴有肝脏大血管侵犯无肝外转移的为CNLC-Ⅲa期，伴有肝外转移的为CNLC-Ⅲb期。在现有的诊疗规范中，虽然部分经过严格选择的少数CNLCⅡb和Ⅲa期病人，经过手术切除后加以综合治疗，其疗效可能超过非手术治疗，但对绝大部分病人来说，手术切除不是首选，而应接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。总体而言，中晚期病人术后短期复发率较高，多数病人术后生存不理想。

中晚期肝癌转化治疗的必要性

近年来，肝癌的非手术治疗取得显著进展，尤其以抗血管生成药物和免疫治疗为代表的药物治疗，更是进入了一个飞速发展的时代。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)联合抗血管生成靶向药物(antiangiogenic targeted drugs，AATDs)，如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)、贝伐珠单抗等方案治疗晚期不可切除肝癌显示出了令人鼓舞的结果。KEYNOTE 524研究结果显示，肝细胞癌病人接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗后，中位生存期可达到22.4个月，mRECIST评估客观缓解率达到46.0%；IMBRAVE150研究显示，不可切除的肝细胞癌病人接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后，1年生存率达到67.2%，客观反应率达到33.2%，而中国病人中位生存已达24个月。上述治疗使中晚期病人转化并获得长期生存的机会，另外也为后续的外科手术切除提供了潜在机会。此外，肝动脉化疗栓塞(TACE)、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)和放射治疗等局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合，特别是与TKI 和PD1抗体等联合，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，病人生存也得以明显改善。

肝癌转化治疗是将不可切除转为可切除，然后进行手术切除。肝癌不可切除的原因可分为两个层次。一个层次是外科学意义上的不可切除，包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝脏体积不足等(简称为外科学不可切除)。另一个层次是技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效(简称为肿瘤学/生物学不可切除)。前者几乎没有争议，标准也基本固定；而后者是个动态的、较有争议的标准。

中晚期肝癌是转化治疗的重点目标人群，其意义是将切除后疗效较差的病人转化为切除后疗效更好的病人，也即是肿瘤学意义上的转化。而在肝内病灶可切除且同时合并血管侵犯的肝癌(即技术上可切除的CNLC-Ⅲa)，以往回顾性资料分析，若首选手术治疗，术后中位生存期12～15个月，如果按目前药物治疗的疗效来看，手术切除的获益并不能超过药物联合治疗，对于此类病人来说，手术切除可能不应是首选的治疗方式。而对于CNLC-Ⅱb期肝癌，介入治疗的中位生存期已达30个月左右。虽然有随机对照研究证明接受外科切除的多结节肝癌病人的生存优于TACE治疗，但该结论主要适用于Bolondi分期的B1和B2。此外，有研究报道，对于超出up-to-seven标准的多结节肝癌(多为CNLC-Ⅱb期)，仑伐替尼治疗已可达到37个月的中位生存期。因此，对于CNLC- Ⅱb期肝癌，手术治疗的长期生存与TACE、甚至系统治疗差别不大。在《2019版原发性肝癌诊疗规范》中，对于Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，也是规定首选TACE和系统治疗，手术切除分别是第2、第3位的治疗选择。如能减少肿瘤负荷以提高R0切除率并降低手术风险，或促使肿瘤降期后切除，从而使病人获得比其他治疗更好的生存获益，即为转化治疗。

中晚期肝癌转化治疗的策略和方法

中晚期肝癌的转化主要是肿瘤学角度的转化，因此治疗也是主要针对肿瘤的转化治疗。

一、系统(药物)治疗

目前有关系统治疗后转化治疗的研究多见于小样本回顾性临床分析。我们单位报道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD-1抗体联合TKI治疗，转化切除率为15.9%，转化率不高的原因，在于本研究是早期探索性研究，基线的病人大部分临床分期偏晚，不属于潜在可切除病人，很多病人属于偶然转化。解放军总医院等报道35例CNLC Ⅲa期病人转化治疗临床疗效，PD-1抗体联合TKI治疗，转化切除率已达到42.4%。但在临床实践中，针对潜在可切除的肝癌病人究竟选择何种系统治疗方案尚无定论。

从转化切除的角度考察系统性治疗方案，除了考虑病人的基础肝病和意愿外，最重要的考量因素是客观缓解率和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。较低的肿瘤进展率提示更少的病人在转化治疗中出现肿瘤进展；快速起效有助于减少转化治疗的暴露时间从而降低不良反应发生率；较深的缓解程度意味着肿瘤缩小和降期的概率更高，无疑更利于后期治疗；较长的病灶缓解持续时间提示肿瘤缓解的持续时间比较长，给后续治疗提供较长的窗口期。

药物治疗也可能使部分病人获得长时间的肿瘤控制从而获得长期生存。KEYNOTE524研究结果显示，在接受治疗的104例病人中，36例病人获得缓解(ORR为36%，RECIST v1.1标准)，其中73%的病人获得长期缓解(缓解时间≥6个月)。GO30140研究结果显示，在接受治疗的104例病人中，37例病人获得缓解(ORR为36%，RECIST v1.1标准)；62%的缓解病人获得深度缓解(靶病灶总和缩小≥65%)，65%的病人获得长期缓解(缓解时间≥6个月)，54%的病人缓解具有兼项特征。手术切除在获得深度缓解的人群中是否仍有价值，还需要对比研究才能确认，而长期缓解的比例和病人的生存期则是切除治疗价值的对比标准之一。

在中晚期肝癌病人接受系统治疗时，不同器官/部位病灶的反应有较大的异质性。复旦大学中山医院研究结果显示，仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗肝癌时，癌栓的缓解率、缓解持续时间都高于肝内病灶，提示肝内病灶的切除/控制对于CNLC-Ⅲa期肝癌特别重要，也意味着潜在可切除的CNLC-Ⅲa期肝癌接受系统治疗更可能获得肿瘤学意义上的转化。

二、局部治疗

1.TACE：在缺少强效系统治疗的年代，TACE是肝癌转化治疗的主要手段。TACE在转化治疗中作用已有许多探索，并获广泛认可。但需注意多次TACE可能导致肝损害，从而影响转化后的肝切除手术的安全性。未来可通过改进TACE治疗方式或联合治疗来提高转化成功率。

2.HAIC：近年来中国研究者在HAIC治疗中晚期肝癌领域取得许多进展。对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌病人，多项临床研究均证实HAIC治疗有着更高的肿瘤缓解率，部分病人经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融治疗的机会。HAIC治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好(Child-Pugh A/B期)的病人，化疗药物建议选择FOLFOX方案，一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程，才能达到转化的机会。靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的转化率。

3.选择性内放疗术(selective internal radiation therapy，SIRT)：SIRT也被称经导管动脉内放疗栓塞术(transcatheter arterial redioembolization，TARE)。SIRT用于肝癌转化治疗尚缺乏大规模前瞻性RCT研究。已有部分研究结果提示，SIRT缩瘤的疗效及在肝癌转化治疗中的作用，对于合并门静脉癌栓的病人SIRT较外照射放疗局部剂量更高，位置更精准，还减少了对正常肝组织的放射损伤，对肝储备功能影响较小。但目前SIRT在国内临床数据仍相对较少，需要更多的证据验证其作用。

4.放疗：合并门静脉癌栓的肝癌可以考虑放疗联合HAIC降期后手术，放疗联合HAIC治疗有可能会获得更高的转化率。

转化有效后手术切除的必要性

转化治疗的意义在于使病人获得根治性治疗的机会，继而让病人获得较长的无瘤生存期及总生存期。目前的转化治疗研究多数以短期获益如手术切除率、术后复发率等作为主要的观察指标，以长期生存作为主要研究终点的研究不多。部分回顾性研究结果显示，转化切除后的生存率较TACE等姑息性治疗手段长期获益更多。

我们单位的研究结果显示(未发表资料)，23例经TKI类药物联合免疫检查点抑制剂转化切除后，在中位随访时间达到18个月时，16例病人无瘤生存，而且10例病人已停药。同期相比，可行转化手术切除但病人不愿手术的病人9例，转化切除组生存远好于不做手术组。这类回顾性研究可能存在选择偏倚，而且对于不能切除肝癌的定义、手术切除的标准也未统一，从而影响生存数据的可比性。

在接受转化治疗的病人中，已发现强效的系统治疗会导致肝癌出现病理学完全缓解。目前尚无证据支持获得病理学完全缓解的肝癌病人继续采用非手术治疗并获长期生存的数据。但如未行手术治疗，切除全部原发及转移病灶，也无法保证病人达到了病理学完全缓解。

对于经过治疗达到影像学缓解的病人，是否需要手术亦无定论。目前的研究结果显示，大多数出现缓解的病例，即使持续用药，也会在1～1.5年出现进展，例如仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的中位缓解持续时间为12.6个月，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的中位病灶缓解持续时间为18.1个月。此外，从肠癌肝转移的经验看，即使是化疗后影像上消失(影像学完全缓解)的病灶，在持续随访过程中，也有>50%的病灶会出现复发。因此，预期手术切除可能可以使病人获得更长的无瘤生存期和总生存期。

此外，转化切除对减少药物暴露和相关的不良反应同样具有重要意义。但与化疗相比，靶向联合免疫治疗的缓解深度可能更高，治疗后影像学上消失或对比剂填充消失的非活性病灶是否仍需要手术切除，最终需要前瞻性的对照研究予以回答。

转化切除的时机选择

一、肿瘤学效果

许多研究者认为针对因技术原因无法切除的病人一旦达到外科学可切除的标准，就应尽早切除。而有研究结果显示，肝癌转化切除后病人的无瘤生存期与病理缓解程度相关，病理学缓解病人术后无瘤生存期更长。因此，转化成功的标志不仅在于手术切除是否可行，还应评估肿瘤缓解程度，后者与病人术后复发和长期生存更为相关。

对于技术上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，转化治疗使肿瘤达到客观缓解(缩瘤或者降期)或者在接受前期转化治疗的情况下维持稳定一段时间(如3～4个月)，可能是病人在切除后会获得较好的肿瘤学效果的前提条件。

二、手术安全性

术前治疗手段不同，转化手术的时机也各不相同。针对系统性治疗，少有研究明确术前需停药的时间。手术安全性是转化切除前需评估的重要内容。这些评估不仅需要评估一般肝切除手术必备的安全性检查项目，还需要重点评估前期转化治疗对肝脏造成的潜在影响。目前的共识是：手术前，小分子靶向药物(仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等)应停药1～2周以上，PD-1抑制剂应停药2～4周以上，贝伐珠单克隆抗体应停药>6周；如果行TACE或放疗，手术需在末次治疗4周后进行。

结语

大多数中国肝癌初诊时已逾中晚期；中晚期肝癌的比例较高是导致中国肝癌病人的整体生存差的主要原因。如何提高中晚期肝癌的病人的生存是目前肝癌防治领域的重中之重。近年来，肝癌的系统治疗取得长足进步，尤其是联合靶向免疫治疗使中晚期肝癌病人获得根治性转化切除的机会。转化治疗的成功，扩大和改变了手术切除的指征，为提高中晚期肝癌病人的生存提供了重要的手段。转化治疗是肝癌外科领域近几年的热点，但目前还是探索阶段，未来还有更多的问题需要深入的思考和前瞻性研究来回答。