新开发药物的临床应用对肝癌外科治疗决策的影响

梁宾勇 黄志勇 陈孝平

肝细胞癌(以下简称肝癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居恶性肿瘤死亡率的第二位。手术切除仍然是肝癌最主要的根治性治疗方法。由于肝癌发病隐匿，早期无特异性症状，70%～80%的病人就诊时已属中晚期，丧失根治性手术切除的机会。近年来，随着肝癌治疗新药物的不断突破，尤其是分子靶向药物和免疫治疗药物的使用，使得部分中晚期肝癌病人从不可切除肝癌转化为可切除肝癌，由此进一步提高了肝癌手术切除率及长期生存疗效。新开发的系统性治疗药物的临床应用对肝癌外科治疗决策产生了明显影响。本文就新开发药物对肝癌外科治疗决策的影响作一评述。

一、新开发药物的研究进展

2017年以前，肝癌治疗药物的开发一度进展缓慢，2007～2017年的十年间仅有索拉非尼一个药物获批用于治疗晚期肝癌。2018年以来，肝癌治疗药物的研发取得了突破性的进展，多种多激酶抑制剂、抗血管生成药物及程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-1配体(PD-L1)单抗等药物先后问世，为肝癌的系统治疗带来新的希望。仑伐替尼一线治疗晚期肝癌，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗二线治疗晚期肝癌相继获批，标志着肝癌靶向治疗进入新时代。与此同时，以PD-1、PD-L1及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抗体等为代表的免疫节点抑制剂在肝癌的临床应用中亦展现出了较好的疗效。单独使用免疫节点抑制剂的有效率仅为10%～30%，而免疫节点抑制剂与其他治疗方法(介入治疗、放疗、化疗、分子靶向药物等)联合使用, 可以达到协同增效的作用。作为“强强联合”的靶向药物联合免疫治疗药物是近期研究的焦点。免疫治疗药物联合靶向药物具有协同增效的作用，既可以改善免疫微环境，又可促进免疫活性细胞功能正常化。抗VEGF药物还可使肿瘤血管结构正常化，增加了T细胞在肿瘤内的浸润。一项针对肝癌包含免疫治疗的联合用药方案疗效的Meta分析结果显示：与免疫节点抑制剂单药方案获得的平均14%的客观缓解率(ORR)相比，靶向药物联合免疫节点抑制剂方案的平均ORR明显提升，达到了25.2%。其中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗(“可乐组合”)方案以44.8%的ORR位居第一；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案(IMbrave150)以34%的ORR排名第二，且于2020年获得了FDA正式批准用于一线治疗不可切除或转移性肝癌。此外，仑伐替尼联合纳武利尤单抗、卡博替尼联合阿替丽珠单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、瑞戈非尼联合帕博利珠单抗等多项靶向联合免疫方案治疗中晚期肝癌的临床研究正在开展。上述新药物的研制和临床应用, 为中晚期肝癌治疗带来新的曙光。

二、新开发药物对肝癌降期和转化治疗的影响

手术切除是早期肝癌病人首选的根治性治疗方法，但多数病人初诊时已处于肝癌中晚期阶段，失去根治性手术切除的机会，只能采取系统性和区域性的综合治疗。对这部分病人，如何借助新开发药物促使肿瘤缩小，从不可切除肝癌转化为可切除肝癌，以达到降期和转化治疗的目的，对提升肝癌病人的整体治疗效果至关重要。降期治疗指将原本不可手术的分期较晚的肿瘤，通过系统性治疗和/或局部治疗，转变为可手术的分期较早肿瘤的治疗方法。我国临床上常用于指导手术的肝癌分期为巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)和中国肝癌分期(CNLC)。虽然BCLC和CNLC的手术适应证有差异，但是对于伴有肝外转移、存在一级分支以上或者累及保留侧门静脉癌栓、存在肝静脉癌栓侵及下腔静脉、肿瘤数目>5个的多发性肝癌是公认的降期治疗指征。转化治疗指原本不可手术切除的肝癌，通过系统性和/或局部治疗，转化为具有可切除性的肝癌并进行了肿瘤切除；或者将姑息性切除转变为根治性切除的治疗方法。转化治疗不等同于降期治疗，如肝癌合并门静脉主干癌栓属于BCLC-C 期，本身不可或不适宜手术切除，通过转化治疗，使癌栓缩小至门静脉分支，然后再进行手术，此时分支癌栓仍然属于BCLC-C期，并未达到降期标准，但却达到了转化切除的目的。通过降期和转化治疗，可使无法根治切除转变为潜在性根治切除，或使潜在性根治切除转变为根治性切除，这有助于进一步改善中晚期肝癌病人的总体生存。有效的降期和转化治疗方案需要具备以下因素：第一，有效的转化率，即较高的ORR；这保证了肿瘤缩小的幅度及病理性坏死程度，为后续根治性手术切除提供机会。第二，降期和转化治疗对肝功能损伤较小；我国肝癌病人多有乙型肝炎及丙型肝炎病史或肝硬化等基础疾病，因此转化治疗方案应在不影响肝功能的前提下进行，从而保证转化治疗后围手术期的安全。第三，不良反应率较低；发生严重不良反应的情况可控，不影响后续手术的顺利进行。

降期和转化治疗方案主要包括介入治疗、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，以及两种或多种治疗方法的联合。介入治疗(经动脉化疗栓塞，TACE；经动脉放射栓塞，TARE；肝动脉灌注化疗，HAIC)及放疗等局部治疗仍是转化治疗的基本方法之一。近年来，随着介入治疗技术和药物的改进，转化成功率进一步提高，目前可以实现10%～20%的转化成功率，甚至在个别研究中高达32.8%。有研究显示，病人对介入治疗的应答反应随治疗次数增加而下降。因此，应积极联合其他治疗如系统治疗等，减少介入次数，使病人在较短时间内获得转化手术的机会。靶向治疗和免疫治疗药物单独使用的ORR仅为9.2%～24.1%，既往研究证实，这两类药物的联合使用进一步提高了晚期肝癌的治疗ORR，达到了“1+1>2”的治疗效果。不可切除的中晚期肝癌病人在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、帕博利珠单抗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等方案治疗后，ORR可达到33.2%～46.0%。不同于TACE、HAIC等传统需要住院施行的有创治疗，免疫治疗药物联合靶向药物的用药方式简便，仅在日间病房或居家即可完成治疗，严重不良反应发生率低，且通过停药或简单的激素治疗后多能恢复，特别是较高的ORR有望较大幅度提高中晚期肝癌的转化成功率，使更多病人获得根治性手术机会。临床实践中，针对潜在可切除的肝癌病人应选择何种系统治疗方案尚无定论。在选择药物时，一方面需要考虑药物的抗肿瘤效果，另一方面也要考虑其在安全性和可及性上的特点。从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析，仑伐替尼较索拉非尼具有更高的ORR；而以仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为代表的靶向治疗联合免疫治疗，治疗不可切除肝癌时ORR>20%，较单药治疗具有更强大的转化潜力。目前，靶向治疗联合免疫治疗已成为中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。随着研究的深入，更多新药出现以及更多联合用药方案的尝试，相信会有更多的中晚期肝癌病人在接受系统性和/或局部治疗后获得病情缓解。其中，肿瘤部分缓解的病人能否获得根治性手术切除的机会、延长疾病无进展时间，进而获得生存期延长甚至肿瘤治愈，正在获得越来越多的关注。

三、新开发药物对肝癌术后辅助治疗的影响

肝癌术后复发可分为早期复发和晚期复发。其中早期复发主要来源于肝癌切除术后残留癌细胞，占术后复发的80%～90%。除了病毒性肝炎感染、肝硬化等基础因素，肿瘤本身的多个特征，包括微血管侵犯(MVI)、肿瘤大小、多发性肿瘤或伴有卫星结节、分化程度、包膜完整性等诸多因素在不同研究中被认为是术后早期复发的危险因素。目前对高危复发人群的界定仍未完全统一，如何有机整合这些危险因素，明确肝癌术后的高危复发人群仍是一个难题。对于高危复发人群，既往研究表明，预防性TACE或HAIC治疗、槐耳颗粒等可能降低术后复发风险，延长生存期。索拉非尼作为肝癌术后辅助药物的大型临床试验结果并不理想，只有小样本的回顾性研究显示其可能对合并MVI 等高危因素的肝癌术后无复发生存及总体生存有一定改善。在晚期肝癌治疗中，仑伐替尼比索拉非尼有更高的ORR，提示仑伐替尼在肝癌术后辅助治疗中可能有着更好的疗效，但目前并无足够的证据支持。与传统肝癌治疗手段相比，免疫治疗的不良反应更低，病人耐受性更好，应用于肝癌术后的辅助治疗可能具有较大潜力。在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床试验中，该方案相比单一索拉非尼治疗有着更好的总体和无进展生存。然而，在肝癌术后辅助治疗方面，不管是免疫节点抑制剂单药还是联合用药，目前均无高等级循证医学证据公布，仍需要继续探索。值得注意的是，对于高复发风险人群，扩大肝切除范围并不能明显改善病人预后。对于此类病人，应在确保病人安全的前提下以肿瘤根治性切除为目标，尽量保留肝实质和残肝功能，不应为了便于肿瘤切除或追求解剖性切除而浪费较多的肝脏。病人良好的身体状态及充足的肝脏储备功能，是肝癌病人术后快速康复及术后辅助治疗安全实施的坚实保障。

四、展望

肝癌治疗新药物的开发和应用，以及综合治疗方案的不断优化，为中晚期肝癌的系统性治疗带来新的突破。如何借助新药物对中晚期肝癌开展降期和转化治疗，使更多的病人获得根治性手术切除机会，以及采用合理的术后辅助治疗降低肝癌的复发率，已成为当前肝癌治疗的重点。目前新开发药物在肝癌降期和转化治疗及术后辅助治疗中的应用刚刚起步，虽然曙光初现，但仍需要更多的临床观察和经验积累。继续开发新的治疗策略和方案，规范晚期肝癌的转化治疗和术后辅助治疗方案，逐步将外科治疗向中晚期肝癌拓展，是进一步提高我国肝癌总体疗效的关键所在。