糖尿病视网膜病变与眼房水细胞因子相关性研究

甄 琪，史桂桃

（内蒙古医科大学附属医院 验光配镜部，内蒙古 呼和浩特 010050）

1 引言

糖尿病是一种影响全身的内分泌疾病，以糖代谢障碍进行性加重为特点，可以引起大血管病变、微血管病变以及神经病变。其在眼部并发症主要有白内障、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼等。其中，糖尿病视网膜病变最常见且影响最大。随着我国经济水平的提高、西方化饮食的影响以及人口老龄化的加重，糖尿病患者数量以每年3%的速度上涨，有学者预计到2025年，全球糖尿病视网膜病变患者数量将高达3亿，而且大部分患者出现于发展中国家[1，2]。据报道，在我国，糖尿病视网膜病变发生率达38%～90%，在其中约5%～8%因此失明[3]，由此可见，明确其病因，精准治疗刻不容缓。随着研究的深入，越来越多的证据证明炎症反应参与了糖尿病视网膜病变的发生与发展[4，5]。而且，在临床中使用抗新生血管药物可不同程度抑制糖尿病视网膜病变的发展，也反证细胞因子参与病程[6，7]。

2 糖尿病视网膜病变

根据视网膜新生血管出现与否，糖尿病视网膜病变可分为非增殖期糖尿病视网膜病变和增殖期糖尿病视网膜病变。糖尿病视网膜病变病理机制尚未明确，目前有以下几种研究方向：氧化应激反应、血液流变学改变、糖基化途径、免疫应激反应等。

患者在亚临床状态出现全身内皮功能紊乱[8]。在眼部，由于血流动力学改变，组织缺氧，引起慢性炎症反应，视网膜毛细血管舒缩功能紊乱，导致微血管破坏，并发毛细血管周细胞缺失，基底膜肥大，内皮细胞增生，形成微动脉瘤[9]。病情继续发展，毛细血管闭塞加重，机体缺血缺氧，新生血管生长因子增多，刺激新生血管生长，病情进入糖尿病视网膜病变增殖期。这些新生血管沿着视网膜表面生长，随着病程加长，病情加重，新生血管会突破玻璃体后界膜，出现在玻璃体腔内[10]。伴随着病程进展，新生血管增多，成纤维细胞引起增殖膜和增殖条索形成，通过收缩牵引，可致玻璃体出血。少量出血由于机体自我修复，出血吸收而不被重视，但反复大量玻璃体出血将导致视网膜脱离，此时病情已进入晚期，往往视力恢复不佳。

3 VCAM与糖尿病视网膜病变

血管细胞粘附分子（VCAM）是一种起粘附作用的糖蛋白，在体内介导细胞间连接，参与细胞增生功能调控。在体内分布广泛，树突状细胞、巨噬细胞、活化内皮细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞等表面或细胞外基质均有分布。生理条件下，体内VCAM呈低水平表达，受刺激后（如缺氧、痉挛、细胞因子）表达上调[11]，持续异常表达可导致组织器官结构和功能损害。糖尿病患者体内微循环障碍，组织缺氧，VCAM通过相应配体VLA-4，使血液中单核细胞穿过视网膜内皮细胞壁，与血管内皮细胞粘附，使其产生损害[12，13]。血管内皮细胞受损后细胞因子大量释放，又刺激血管内皮细胞活化标志物VCAM表达，参与调节炎症反应、免疫应答及组织分化等，刺激血管内皮细胞增殖，同时血管通透性增加。事实上VCAM与单核细胞活动及细胞因子表达恶性循环，导致血-视网膜屏障破坏，血管渗漏，出现糖尿病视网膜病变[14]。既往研究表明在糖尿病患者体内粘附分子水平增高[15]。糖尿病患者伴有血管并发症者其血清中可溶性VCAM（sVCAM）水平升高，sVCAM与增殖期糖尿病视网膜病变有关联[16，17]。

4 IL-8与糖尿病视网膜病变

白介素-8（IL-8）是人体在受到伤害或者感染时产生的趋化介质。在糖尿病人的高糖环境下，视网膜微血管系统受到损害，诱导胶质细胞分泌IL-8。另外在糖尿病视网膜发生新生血管化过程中，缺血缺氧始终贯穿其中，这种环境下核转录因子NK-κB可被激活，而NK-κB有促进IL-8分泌的作用，而在视网膜血管内皮大量表达IL-8。可见，炎性反应、缺氧状态下的视网膜内皮细胞和胶质细胞，是糖尿病视网膜病变眼内IL-8的主要来源[18]。

IL-8可促进中性粒细胞的溶酶体酶活化，对中性粒细胞有激活趋化作用，还可以诱导粘附分子的表达[19]，破坏视网膜微循环，视网膜发生非增殖期改变。糖尿病视网膜病变病情进展过程中存在细胞外基质成分异常改变，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）可以降减IV型胶原和细胞外基质成分，有研究表明其在糖尿病患者眼内表达上升，导致糖尿病视网膜病变[20]。在糖尿病视网膜病变早期，MMP-9加速损害视网膜毛细血管内皮细胞和周围细胞，血管壁完整性遭到破坏，血管通透性增高，血清蛋白渗漏，引起视网膜渗出及出血；在病变晚期，MMP-9降解血管基底膜及其他细胞外基质，导致内皮细胞发生增殖与迁移，促使形成新生血管[21]。玻璃体腔中持续大量异常存在的血液成分，刺激血管内皮细胞迁徙、视网膜血管外基质过量产生，诱导新生血管产生。MMP-9的产生受IL-8诱导，说明其在眼内新生血管的生成中起着重要作用[22]。Mcauly等[23]通过分子信号通路分析发现，糖尿病视网膜病变患者玻璃体液中与发病相关的细胞因子IL-6、IL-8可以诱导VEGF分泌增加，增加新生血管形成。糖尿病视网膜病变进入增殖期。IL-8打开血管内皮细胞、色素上皮细胞间的连接，使血-视网膜屏障进一步破坏，进而趋化免疫细胞降解Bruch膜，促进眼内增殖膜扩大，病情加重。Petrovic等[24]发现在增殖期糖尿病视网膜病变患者中，IL-8水平随着病情程度即视网膜病变血管闭塞程度增加而增加。因此IL-8可用来判断视网膜病变严重程度。

5 IL-10与糖尿病视网膜病变

糖尿病患者自身氧化应激增加，体内细胞因子，诸如IL-6、TNF-α等合成增加，其中合并糖尿病视网膜病变者更甚。IL-10又被称为细胞因子合成抑制因子，它可以抑制单核细胞、巨噬细胞合成及释放前细胞因子，抑制T淋巴细胞的活化增殖，抑制IL-6、TNF-α等多种细胞因子的合成分泌，与细胞因子相抗衡。

糖尿病患者血液系统发生紊乱，表现在血小板活性增高而纤溶系统活性降低，相比正常人，糖尿病患者血小板更容易粘附于内皮下层，形成微血栓，导致视网膜缺血缺氧，发生糖尿病视网膜病变。IL-10不仅可抑制组织因子作用，还能增强组织抑制因子如基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）的活动性，下调细胞粘附分子，减弱单核巨噬细胞促炎功能及其胶质分解活性，抑制炎性细胞的粘附浸润，可以减少血小板聚集，防止微血栓形成，在病变早期发挥抑制作用。IL-10可以减少MMP-9生成，影响内皮细胞粘附、迁移，减少视网膜新生血管形成，阻止增殖期糖尿病视网膜病变的发生。IL-10还可增强胰岛素敏感性，保护脂肪组织免受TNF-α破坏，且其水平的降低与胰岛素抵抗有关。Van等[25]研究发现，其水平降低可导致代谢综合征和糖尿病的发生。Lumeng也证明体内IL-10含量偏低可致血脂障碍、高糖化血红蛋白、糖尿病。这提示IL-10可预防代谢综合征和糖尿病的发生，由于高血糖是糖尿病视网膜病变的独立危险因素，故其可阻断糖尿病视网膜病变病程。

6 总结

在糖尿病慢性病程中，高血糖毒性作用破坏身体内环境稳态，血流动力学改变，致使视网膜缺血缺氧。在缺氧条件下，机体产生一系列炎症反应。玻璃体内炎症细胞浸润、细胞因子水平增高，导致血管通透性增加，血-视网膜屏障破坏，视网膜新生血管形成，病程从非增殖期向增殖期转变。深入研究这类细胞因子的功能表达及其相互作用，明确其在糖尿病视网膜病变发病过程中的动态变化和调控机制，有助于临床诊断、病情监测，为预后评估提供参考。本文只列举了5种参与病程的细胞因子，事实上仍有许多因子也参与了糖尿病视网膜病变的发生发展。开发针对这些细胞因子的靶向药物，通过调节患者体内的免疫应答，用于糖尿病视网膜病变临床治疗，减轻或延缓对人体产生的危害。