中性粒细胞在肿瘤进展及治疗中的作用

周 兴，王 英，张 清，张晗奕，王 琴

(1.重庆理工大学 药学与生物工程学院， 重庆 401135； 2.重庆理工大学 药物化学与分子药理重庆市重点实验室， 重庆 400054；3.重庆市中医院 药剂科， 重庆 400038)

中性粒细胞起源于髓样前体，是白细胞的重要组成部分，是先天免疫系统抵抗细胞外病原体和伤口愈合过程中的第一反应者。中性粒细胞又称多形核细胞(polymorphonuclear，PMN)，是急性炎症的标志物，因苏木精和伊红染料的阳性染色而得名“中性粒细胞”[1]。根据传统免疫学，中性粒细胞主要负责宿主防御、免疫调节和组织损伤[2]。在机体损伤修复过程中，中性粒细胞通过表面受体与损伤细胞表面乙酰化低密度脂蛋白及凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸识别，吞噬并清除坏死组织和损伤的细胞，并同时分泌多种细胞因子促进损伤修复。在先天免疫过程中，中性粒细胞在炎症部位聚集活化，通过释放活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、细胞因子等炎症相关因子和介质激活信号传导通路，形成一系列级联反应调节机体炎症与免疫[3]。在适应性免疫中，活化的中性粒细胞通过释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、组织蛋白酶G及中性粒细胞弹性蛋白酶趋化DC细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞等免疫细胞至感染和损伤部位。另外，中性粒细胞还可以通过中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)和释放的炎症因子激活趋化DC细胞和T细胞，并促进T细胞的增殖和细胞因子合成，以强化适应性免疫应答[4]。

近年来有研究发现，肿瘤的发生、发展并不仅局限于肿瘤细胞的恶性增殖，肿瘤微环境在肿瘤免疫逃逸与转移中也起着至关重要的作用，并显著影响肿瘤治疗反应和患者的整体预后。虽然，中性粒细胞在肿瘤进展中的作用因其传统观念和存活时间短(约3～24 h)而易被忽视[5]，但却有研究表明中性粒细胞是肿瘤微环境中的关键因子，在肿瘤的进展过程中发挥重要的调控作用[6]。一方面，中性粒细胞可通过直接杀瘤活性和抗体依赖性细胞毒性等机制来破坏肿瘤细胞；另一方面，炎性因子诱导极化的N2型中性粒细胞通过刺激肿瘤细胞运动和存活、促进血管生成和抑制其他免疫细胞的抗肿瘤活性来促进肿瘤的发生发展。例如，IL-35可通过促进巨噬细胞分泌IL-6和IL-1β刺激巨噬细胞/IL-1β/γδ T细胞/IL-17轴间接促进粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)水平增加，升高的G-CSF和IL-6共同诱导中性粒细胞向N2极化来促进肿瘤生长[7]。此外，2019年，Szczerba等[8]还发现中性粒细胞可与循环肿瘤细胞形成细胞簇，在肿瘤转移过程中扮演着关键角色。

虽然中性粒细胞与粒细胞/多形核粒细胞来源的抑制性细胞(granulocytic/polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，G/PMN-MDSCs)在细胞表面蛋白表达方面具有相似性，影响了对肿瘤中中性粒细胞的明确标志物的发现，但是中性粒细胞在肿瘤发生、发展与转移中的关键作用仍逐渐被揭示。MDSCs是骨髓间充质干细胞的一种亚型，在癌症、脓毒症、慢性传染病和其他疾病等病理状态下与中性粒细胞共存，PMN-MDSCs是一种病理激活的中性粒细胞，在免疫反应的调节中起着关键作用。为此，本文将从肿瘤中中性粒细胞的来源与表型，中性粒细胞在肿瘤发生、发展与转移中的作用进行系统的综述，并对基于中性粒细胞的治疗策略进行分析与展望。

1 肿瘤相关中性粒细胞的来源与表型

在癌症患者中，具有免疫抑制活性的异常中性粒细胞在循环系统、淋巴器官和肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)中显著增加，在肿瘤微环境中，中性粒细胞又称肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associate neutrophils，TANs)。目前认为TANs的形成主要经过3个阶段：骨髓中性粒细胞生成、自骨髓迁移至外周循环、迁移与浸润至肿瘤微环境。

1.1 肿瘤相关中性粒细胞的分化、迁移及细胞周期

中性粒细胞的特点是半衰期短，在体内平衡过程中不断补充，其分化从干细胞的造血前体开始，到骨髓中的粒细胞髓样祖细胞(granulocyte myeloid progenitor，GMP)，然后是成熟的中性粒细胞[9]。在中性粒细胞分化与成熟过程中，中性粒细胞伴随着细胞核形貌与表面蛋白的明显变化，起初圆形的细胞核最终分化为节状核，并在细胞表面高表达CD65与CD16[10]。中性粒细胞发育成熟后，其经骨髓募集至外周循环的过程主要依赖于其细胞表面的趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)与趋化因子受体2(CXC chemokine receptor 2，CXCR2)的调控。其中，CXCR4主要介导中性粒细胞向骨髓中的归巢[11]，该受体及其对应配体的高表达将会限制中性粒细胞向骨髓外的迁移[12]。因此，中性粒细胞迁移的起始阶段的关键是通过G-CSF等细胞因子干扰CXCR4及其配体的表达。与CXCR4相反，CXCR2受体则主要介导了中性粒细胞向外周循环的迁移，其与CXCL2和G-CSF共同触发了中性粒细胞的迁移[13]。正是CXCR4与CXCR2这种对抗性的作用保证了中性粒细胞的稳态，外周衰老的中性粒细胞通过高表达CXCR4，迁移回骨髓，被巨噬细胞消化[14]。

迁移至外周血的中性粒细胞，则可进一步通过肿瘤中高表达CXCR2及其配体(如CXCL1-3与CXCL5-8)，实现对肿瘤的迁移与浸润。在肿瘤病灶中，除肿瘤细胞外，多种细胞(如肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞等)均能大量分泌CXCR2对应的迁移因子至外周循环[15-17]。在迁移因子浓度梯度的引导下，循环中的中性粒细胞则向肿瘤部位快速募集。对中性粒细胞CXCR2或肿瘤中相关迁移因子表达的抑制，均能明显抑制中性粒细胞向肿瘤的募集过程[18-19]。相反，G-CSF与白介素-17(interleukin-17，IL-17)等细胞因子则能加速中性粒细胞向肿瘤的募集，是中性粒细胞迁移的正向调节因子[20]。敲除小鼠中G-CSF受体的表达将明显减少中性粒细胞的迁移，而IL-17则与肿瘤微环境中中性粒细胞的数目呈明显相关性[21]，如乳腺癌患者中IL-17的水平与患者生存率呈负相关[22]。

与正常中性粒细胞相比，TANs的寿命显著延长。在稳态条件下，循环中性粒细胞在人体内的半衰期约为7～19 h，在小鼠体内的半衰期约为8～10 h[9，23]。而在癌症中，人类中性粒细胞可以存活几天，小鼠中性粒细胞可以存活18 h以上[24-25]。其中包括粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)在内的一些细胞因子被证实参与促进TANs的存活，肿瘤内中性粒细胞寿命的延长可以使它们发挥更强的作用[26]。

1.2 肿瘤相关中性粒细胞的表型

中性粒细胞在癌症中的功能仍然是一个未解决的问题，TANs具有促瘤和抗肿瘤功能，越来越多的证据表明：功能差异可能反映了中性粒细胞对肿瘤信号的异质性。在类似于M1/M2巨噬细胞的二分法命名中，TANs在功能上分为抑制肿瘤转移的N1型和促进肿瘤转移的N2型[27]。N1型中性粒细胞可通过产生TNF-α、细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)、ROS和降低精氨酸酶表达来增强细胞毒性，或者间接趋化肿瘤特异性T细胞抑制肿瘤生长；相反，N2中性粒细胞可通过表达精氨酸酶、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)、血管内皮生长因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)和多种趋化因子(包括CCL2、CCL5和CXCL4)来促进肿瘤转移[23]。与巨噬细胞一样，N1型中性粒细胞与N2型中性粒细胞可相互转化。一方面，N1型中性粒细胞可在转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的介导下转化至N2表型[27]。在TGF-β含量较高的原发肿瘤中，中性粒细胞主要以N2型为主，表现出促肿瘤生长的作用；相反，在TGF-β含量较低的肿瘤转移前微环境中，中性粒细胞可通过直接的细胞毒性发挥限制肿瘤转移性播散的作用[28-29]。另一方面，干扰素则可诱导中性粒细胞自N2型向N1型进行表型转化[30]。通常情况下，受肿瘤微环境中免疫抑制微环境的影响，TANs主要以N2型为主，对促进肿瘤发生发展、侵袭和转移有着重要作用。因此，TANs调节极化促进其向N1表型转化，已成为肿瘤免疫治疗中的潜在策略。

2 中性粒细胞对肿瘤发生发展的作用

TME由细胞外基质(extracellular matrix，ECM)、成纤维细胞、脂肪细胞、免疫炎症细胞、血液、淋巴网络组成[31]。TME可以作为肿瘤细胞的屏障，通过限制免疫细胞的浸润保护其免受抗肿瘤免疫系统的侵害，并维持促肿瘤的代谢微环境[32]。中性粒细胞在肿瘤发生的早期开始渗透到TME中，并极化为N2样状态，在TME的形成及促进肿瘤的进展中起着重要作用[33]。

2.1 促进血管生成

血管生成是满足肿瘤对氧气和营养物质需求的关键因素。有研究表明：中性粒细胞可通过分泌多种促血管生成因子，促进肿瘤局部的血管生成[34]。在斑马鱼肝细胞癌模型中，研究者发现中性粒细胞高度表达VEGF，IL-1β，MMP-14和MMP-9等多种促血管生成因子，在血管生成中具有明显的促进作用[35-36]。该结果也在小鼠肝细胞癌模型中得到验证，抑制G-CSFR的表达以促进中性粒细胞耗竭后，肝细胞癌局部血管密度明显降低，并伴随癌变肝尺寸减小[34]。此外，TANs表达的另一种蛋白质BV8也促进肿瘤血管的生成[37]。

2.2 中性粒细胞胞外诱捕网

中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)是中性粒细胞通过挤压染色质纤维网形成的特殊类型的结构，包含DNA、组蛋白、髓过氧化物酶、组织蛋白酶与其他抗菌蛋白等。NETs的形成是中性粒细胞消灭入侵细菌和真菌的重要机制，被称为NETosis[38]。有研究发现，NETs在多种肿瘤组织中表达异常，其多种组分可直接促进肿瘤增殖、转移与血管新生，是中性粒细胞杀死入侵的细菌和真菌的一种机制[39-40]。在肿瘤微环境中，肿瘤衍生的G-CSF和其他刺激促进NETs形成，如炎症、暴露于烟草烟雾或鼻腔滴注脂多糖等，NETs主要通过其DNA支架与ECM的层粘连蛋白结合，并通过释放的基质金属蛋白酶触发ECM的分解与重塑，促进肿瘤的发展、侵袭与转移。此外，重塑的ECM可通过整合素激活和FAK/ERK/MLCK/YAP信号通路诱导休眠的乳腺癌细胞复苏与增殖[39]。除了与肿瘤发生、发展与侵袭相关，NETs还被证实与肿瘤血栓形成有关。在人和动物的肿瘤血栓中均被发现具有NETs成分[41]，并被证实它在肿瘤血栓的形成与维持中具有重要作用[42]。因此，NETs可能是一个可行的预后标志物和治疗靶点。

2.3 循环肿瘤细胞-中性粒细胞细胞簇

循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)是指来源于原发或转移瘤的血液循环中的肿瘤细胞[43]。CTCs的形成是肿瘤转移的重要机制，患者的CTCs浓度是预后判断、疗效评价和个体化治疗的重要依据[43]。2019年，Szczerba B等发现，在CTC迁移与侵袭过程中，中性粒细胞发挥着重要作用。CTC可通过表面的ICAM-1分子与中性粒细胞表面的整合素结合，形成CTC-中性粒细胞簇。该类细胞簇的数量与病人预后显著相关。通过抑制该细胞簇的形成，可显著减少肿瘤转移风险[8]。

3 中性粒细胞与肿瘤免疫抑制的关系

肿瘤免疫抑制微环境是肿瘤实现免疫逃逸的重要机制，该免疫抑制微环境由肿瘤和非肿瘤细胞介导的复杂信号网络组成。作为先天免疫的重要组成部分，中性粒细胞与其他先天免疫细胞和适应性免疫细胞相互作用，当受到癌症的影响时，这种作用通常会增强，有时还会扭曲。TANs已被证实可损害抗肿瘤先天免疫细胞，如DC、巨噬细胞和NK细胞，并通过多种途径抑制CD8+效应T细胞等适应性免疫细胞，从而促进T细胞耐受性和肿瘤免疫逃逸，在肿瘤免疫抑制微环境中具有重要作用。

3.1 先天免疫

中性粒细胞主要通过细胞因子影响不同的先天免疫细胞，从而加剧免疫抑制[44]。例如，多核骨髓来源抑制性细胞(polymorphonuclear-myeloid derived suppressor cell，PMN-MDSC)是一种病理激活的中性粒细胞，其可通过产生IL-10以抑制M1巨噬细胞极化，同时通过细胞-细胞连接机制促进M2巨噬细胞极化。TME中IL-10/IL-12水平升高还可增强Ⅱ型免疫应答并促进肿瘤进展。此外，PMN-MDSC还可损害对肿瘤抗原交叉呈递至关重要的专业抗原呈递细胞(antigen-presenting cells，APC)树突状细胞(dendritic cells，DCs)的功能，并损害自然杀伤细胞的杀伤活性，从而增强已扩散癌细胞的存活率和扩散性[45]。

3.2 适应性免疫

免疫抑制中性粒细胞通过直接或间接机制抑制T细胞活化、增殖和效应器功能，这是将它们定义为PMN-MDSC的标志性属性[46-47]。如喉癌中CD66+中性粒细胞可以抑制T细胞的增殖及干扰素-γ(Interferon-gamma，IFN-γ)和TNF-α的分泌，肝癌组织周围CD66b+中性粒细胞通过程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)抑制抗原特异性效应T细胞的抗肿瘤作用[48]。

3.2.1活性氧和活性氮

中性粒细胞的激活通常以活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的上调为特征[49]。在ROS和RNS的共同作用下，中性粒细胞或PMN-MDSC共同作用诱导T细胞中功能蛋白的硝基酪氨酸修饰，并进一步T细胞功能，抑制T细胞的渗透，表现出免疫抑制活性[50]。中性粒细胞中ROS产生需要通过还原型辅酶Ⅱ氧化酶亚型(包括NOx1，NOx2，NOx3和NOx4)产生超氧自由基将电子转移到氧气[51]，缺乏NOx2的小鼠MDSCs产生较低的活性氧，不能损害CD8+效应T细胞的活化和增殖[52]。一氧化氮(NO)由一氧化氮合酶(NOS)以左旋精氨酸为底物产生的，NO与超氧化物O2迅速反应，形成RNS，这导致各种蛋白质中氨基酸残基酪氨酸的硝化[53]。MDSC诱导的T细胞功能性重要蛋白的硝基酪氨酸修饰是中性粒细胞免疫抑制活性的主要机制，例如，MDSC衍生的过氧亚硝酸盐硝化T细胞受体(TCR)-CD8复合物的酪氨酸，并减少了其与特定的肽-主要组织相容性复合物(peptide-major histocompatibility complex，pMHC)二聚体的结合[54]。RNS对T细胞募集相关趋化因子如CCL2的硝化作用损害了效应CD8+效应T细胞的浸润[55]。总体而言，TANs的ROS和RNS活性代表了TME中免疫抑制的主要机制，应成为治疗干预的主要靶标。

3.2.2代谢物耗竭

TANs的另一个突出的免疫抑制活性是清除效应T细胞附近的氨基酸和其他关键代谢物[56]。L-精氨酸是T细胞活化过程中一种必需氨基酸[57]。有研究表明：中性粒细胞可通过上调精氨酸酶-1的表达[56]，将L-精氨酸转化为L-鸟氨酸和尿素，从而耗尽TME中的L-精氨酸，抑制T细胞的增殖和活性，而细胞内L-精氨酸水平的升高将激活的T细胞的代谢从糖酵解转变为氧化磷酸化，并促进产生具有更高抗肿瘤活性的记忆性T细胞[58]。除了L-精氨酸，另一种氨基酸半胱氨酸对T细胞功能也很重要[49]，大多数哺乳动物细胞可以利用半胱氨酸酶从胞内蛋氨酸合成半胱氨酸或可以通过SLC7A11半胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白从细胞外转运，但是T细胞不表达半胱氨酸酶和SLC7A11半胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白，而是通过丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运体(ASC)摄取抗原呈递细胞提供的半胱氨酸来维持其活性和功能。与T细胞不同的是，中性粒细胞可以通过其SLC7A11转运蛋白摄取半胱氨酸，但由于缺乏ASC转运蛋白，它们不能向T细胞分泌半胱氨酸，因此，中性粒细胞的耗竭半胱氨酸将导致抗原呈递细胞无法向T细胞供应半胱氨酸，从而损害T细胞功能[59]。

3.2.3免疫检查点分子

PD1/PD-L1信号在诱导TME中效应T细胞的耐受和耗竭方面起着关键作用[60]，通过拮抗PD1/PD-L1的抗体在癌症患者已表现出了良好的肿瘤抑制作用[61-62]。在黑色素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和胃癌等多种肿瘤中，一方面，PD-L1可上调TANs或循环中的PMN-MDSC数量，另一方面，肿瘤微环境中IFN-γ、GM-CSF、TNF-α和IL-10等细胞因子又可诱导中性粒细胞高表达PD-L1[63]，这些高表达PD-L1的中性粒细胞，已在体外实验中证实其可有效地抑制T细胞的免疫功能，而PD-L1的阻断可使这些中性粒细胞的免疫抑制功能丧失。间质表皮转化因子(c-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET)是受体酪氨酸激酶的一种，其过度激活是启动正常细胞癌变、侵袭、转移、扩散的关键因素，c-MET抑制剂已在临床治疗中表现出良好的治疗效果。在肿瘤组织中，中性粒细胞抑制T细胞的增殖和效应功能，Glodde等研究得出中性粒细胞中c-MET的抑制可以阻止表达PD-L1的中性粒细胞重新聚集到淋巴结和肿瘤组织中，从而减少中性粒细胞抑制T细胞的作用。该研究发现，在缺乏c-MET抑制的情况下，招募到T细胞炎症微环境中的中性粒细胞迅速获得免疫抑制特性，从而抑制T细胞增殖和效应器功能，而通过c-MET抑制剂抑制中性粒细胞中c-MET，则可减少PD-L1+中性粒细胞在淋巴结和肿瘤组织中的募集，该研究不仅提示了一种c-MET抑制剂发挥抗肿瘤作用的新的药理机制，更提示c-MET抑制剂联合治疗不仅能实现c-MET依赖性肿瘤的治疗，同样有望通过中性粒细胞调控，增强c-MET非依赖性肿瘤的肿瘤免疫治疗[64]。

3.2.4调节性T细胞的募集

调节性T细胞(regulatory T-cells，Tregs)是T细胞的一个亚群，在维持对自身抗原的耐受性和避免过度适应性免疫反应方面有着不可或缺的作用。在实体瘤中，Tregs主要由MDSCs补充并在肿瘤部位聚集，与其他髓系细胞一起参与免疫抑制，耗尽或抑制Tregs可增强抗肿瘤作用[65]。在肝细胞癌中，TANs可激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt和p38丝裂原活化蛋白激酶信号来刺激肝细胞CCL17的表达，将Tregs募集到肿瘤区域[66]。体内外迁移实验均表明：TANs可有效募集Tregs，在小鼠肿瘤中，中性粒细胞可分泌大量的Tregs趋化剂CCL17，并在肿瘤发展过程中呈逐渐递增形势，使用抗Ly6G单克隆抗体去除荷瘤小鼠的全身性中性粒细胞，可明显减少Tregs向肿瘤的迁移[67]。

4 中性粒细胞在临床治疗中的作用

基于上述中性粒细胞在肿瘤增殖、转移、侵袭与免疫中的作用，它既可作为一种潜在的肿瘤标志物，也可作为肿瘤的潜在治疗靶点。目前，以中性粒细胞为靶点的治疗策略已成为肿瘤药物开发与免疫治疗领域中的重点方向，包括化疗、免疫检查点抑制剂(ICIS)、单克隆抗体(MAb)介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、髓系检查点靶向策略、免疫检查点阻断免疫疗法和TGF-β抑制剂在内的实验治疗都将中性粒细胞作为治疗靶标之一。

4.1 中性粒细胞是潜在的肿瘤标志物

癌症患者中性粒细胞浸润或中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR) 增加已被证实与多种癌症的不良临床预后相关[1-2，8，68-69]。所有这些发现表明：中性粒细胞可以被认为是一个潜在的癌症患者的预后标志物。当肿瘤中浸润的中性粒细胞数量明显高于正常组织时，中性粒细胞可作为诊断指标[5]。除了中性粒细胞本身，中性粒细胞释放因子中性粒细胞弹性蛋白酶也可以被认为是乳腺癌等多种癌症类型的预后和诊断标志物[70-72]。虽然血清中的中性粒细胞数量或NLR与中性粒细胞释放的因子都能通过简单、廉价的方式测定，但单一的中性粒细胞相关结果仍不足以作为癌症的诊断，还需对综合指标的检测与分析。

4.2 中性粒细胞为靶点的治疗策略

目前，以中性粒细胞为治疗靶点的方法主要有4种：限制骨髓中的中性粒细胞扩增；抑制中性粒细胞向肿瘤或循环系统募集；重编程TANs表型为抗肿瘤表型；抑制中性粒细胞释放促肿瘤因子与蛋白酶。

临床上最具应用潜力的中性粒细胞靶向调控策略：CXCR2增加了中性粒细胞从骨髓流出到血液、外周组织、TME，通过抑制CXCR2减少中性粒细胞的募集，CXCR2拮抗剂AZD5069已被发现可有效地降低了支气管扩张患者的中性粒细胞数量[73]。一些研究是针对中性粒细胞释放的NE为靶点，在接受NE抑制剂后，胸段食管癌患者表现出全身炎症反应的改善[74]。通过DNase I降解NETs也在动物水平被证实是一种有效且简单的抗肿瘤策略[40]。另外，中性粒细胞表型的调控，将N1型的TANs转化为抗肿瘤的中性粒细胞表型，如抑制TGF-β触发CD8+效应T细胞浸润和加强免疫治疗在相关研究证实是可行的抗肿瘤策略[75-77]。尽管一些针对NETs为靶点的抗肿瘤临床试验正在进行中，但尚未有令人振奋的结果，尚需更多的临床研究来更好地了解靶向中性粒细胞对癌症患者的治疗效果。

4.3 中性粒细胞为肿瘤靶向递送载体

近年来，以细胞为载体的新型药物递送系统方面的研究备受关注，如红细胞膜、血小板、免疫细胞膜、癌细胞膜及杂化细胞膜等。张灿等[78]利用天然细胞的自然趋化特性或表面黏附分子实现药物向病灶部位的靶向递送。Xue等[79]利用中性粒细胞负载紫杉醇脂质体，穿过血脑屏障靶向脑部肿瘤，并利用中性粒细胞释放NETs实现药物的局部释放，用于脑肿瘤的术后辅助治疗。随后该团队进一步将光热治疗(photothermal therapy，PTT)与中性粒细胞化疗药物递送系统相结合。利用PTT治疗后，肿瘤部位炎症反应对中性粒细胞的招募，实现了化疗与PTT疗法的协同治疗[80]。

5 结论

1) 骨髓中性粒细胞、循环中性粒细胞等中性粒细胞可能都参与了肿瘤原发、转移与侵袭过程。充分关注中性粒细胞网络与肿瘤的关系可进一步揭示其内在联系。

2) 在TANs的精确表征方面，精准地表征、命名TANs可提高研究的准确性与深度。

3) 基于使用抗体进行的中性粒细胞耗竭实验，或是TME、外周血中发现的中性粒细胞数目与癌症患者之间的联系，需要更系统地在基因水平上敲除中性粒细胞的特定功能，以真正确定中性粒细胞在不同肿瘤中的具体作用，并在单细胞水平上理解TANs的多样性，将这些复杂的信息与中性粒细胞功能及患者预后和治疗反应联系起来。

4) 随着中性粒细胞在肿瘤中的功能与机制进一步被揭示，以中性粒细胞为靶点的治疗策略必将得到迅速发展，为肿瘤药物研发与免疫治疗提供新的依据。