外用噻吗洛尔在皮肤科的临床应用进展

俞好央， 路涛

汕头大学医学院第一附属医院皮肤科，广东 汕头 515041

噻吗洛尔(timolol)是一种非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂，是已知作用最强的β受体阻断剂，对β1 和β2受体均有阻断作用。口服可治疗高血压、偏头痛、心动过速等，目前国内唯一上市的剂型为滴眼剂，最常用的为0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼剂(timolol maleate eye drops，TMEDs)，常规用于青光眼和高眼压症的治疗。噻吗洛尔阻断皮肤动脉血管平滑肌上的β2肾上腺素能受体，除了收缩血管，还通过细胞内各种信号传导机制，起到抑制血管生成、抑制炎症介质、促进创面再上皮化、加快伤口愈合的作用，故近年来被尝试用于治疗多种皮肤病。本文对外用噻吗洛尔在皮肤科的应用进展作一综述。

1 婴儿血管瘤

婴儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)是婴儿最常见的肿瘤，由血管内皮细胞异常增殖所致，根据发病部位深度不同可分为浅表型、深层型和混合型。大部分IH可自行消退，但消退时间可达数年。除了引起外观损害，还可能出现一系列并发症：溃疡、瘢痕、视力损害、呼吸困难等，故提倡早期积极治疗。当前国内外推荐口服普萘洛尔为IH的一线治疗方法，另外激素、手术、冷冻和激光等各种方法也可治疗IH，但各有利弊。2010年，Guo等[1]最早报道外用0.5%噻吗洛尔滴眼剂治疗IH，随后，局部外用噻吗洛尔越来越频繁地用于治疗IH，尤其是对于浅表型血管瘤。

在治疗早期，噻吗洛尔与血管瘤中的β肾上腺素能受体结合，降低一氧化氮(NO)释放从而收缩血管，对应临床上观察到处于增生期的瘤体颜色变淡；在治疗中期，下调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、重组人碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和基质金属蛋白酶9(matrix metalloprotein-9,MMP-9)等的表达来抑制新生血管形成。在治疗后期，β受体阻滞剂诱导IH内皮细胞凋亡，瘤体进一步消退[2-3]。

外用噻吗洛尔治疗婴儿血管瘤的疗效明确，安全性高。2016年一项大型的多中心回顾性队列研究[4]显示，731例婴儿血管瘤外用0.5%噻吗洛尔滴眼液或凝胶6～9个月后，92.3%的患者在颜色上的视觉模拟评分(visual analogue score,VAS)有明显改善，76.6%的患者在大小、范围和体积的VAS有明显改善，而不良反应轻微，仅有25例(3.4%)发生，半数为局部的刺激性，未观察到心血管不良反应。2017年一项Meta分析[5]纳入31项研究，共691例患者，评价局部应用噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的有效性和安全性，治疗应答率达91%，其中475例中有2例睡眠障碍，是唯一报道的副作用。Wu等[6]开发了0.5%马来酸噻吗洛尔水凝胶的新剂型用于治疗321例浅表性IH，88.8%的患者显示有效，所有患者均未观察到严重副作用。

与临床上其他常用治疗相比，外用噻吗洛尔具有独特优势。2018年发表的RCT[7]和近年的多个Meta分析[8-9]显示，局部外用0.5%噻吗洛尔治疗IH的有效率与口服普萘洛尔无统计学差异，且不良反应发生率更低。与口服普萘洛尔相比，局部外用噻吗洛尔减少了首过消除的影响，提高了生物利用度；对心率、血压、血糖的影响更小，不需逐渐减量停药；无需住院，降低了医疗成本。而相对于外用激素、咪喹莫特等药物，噻吗洛尔不但有效性更好，且红斑、脱屑、糜烂和溃疡发生率低，尚无引起皮肤萎缩、色素改变、多毛症以及诱发感染的风险。与2%盐酸卡替洛尔滴眼液相比，0.5%TMEDs对163例浅表型IH的有效率(81.71%)明显高于前者(46.91%)[10]。有研究显示0.5%TMEDs对浅表型IH的有效率与脉冲染料激光相当[11]，但激光为有创操作，价格昂贵，患儿不易配合，家长接受度低。

外用噻吗洛尔可作为浅表型血管瘤的一线治疗方法，尤其应用于瘤体扁平、面积小、增长慢者，也可用于混合型血管瘤的表浅部分。对于溃疡型血管瘤，目前暂未推荐噻吗洛尔作为常规治疗，然而有研究显示溃疡型IH对噻吗洛尔滴眼液和凝胶均有良好的耐受性，且疗效明确[12-13]。建议完善患儿心脏彩超及心电图检查后，用0.5%TMEDs予4～6层纱布浸透湿敷于瘤体表面，每日2～3次，每次1 h，中途酌情添加滴眼液。许多患儿和家长担心疼痛及药物不良反应拒绝口服药物、外用激素或激光等治疗，此方法提供了一种安全、经济、有效的选择，亦可与其他治疗联合，减少患儿瘢痕形成的风险。

2 化脓性肉芽肿

化脓性肉芽肿(pyogenic granuloma，PG)是多由外伤或药物诱发的一种快速增长的良性血管瘤，有溃疡和出血的风险，自发消退的可能性较低。目前常用的治疗方法包括冷冻、切除、二氧化碳激光、脉冲染料激光等。β受体、VEGF和bFGF表达也明显增高，这些特点与血管瘤类似，外用噻吗洛尔成为治疗化脓性肉芽肿的一种新颖的非侵入性方法。

Dany等[14]回顾了外用噻吗洛尔治疗PG的共11篇文献，其中6例个案病例均显示皮损完全消退且无复发。其余5例报道中，大部分治疗后皮损消退或部分消退，仅1例研究发现10例患者中有3例无反应，作者推测治疗反应不足可能与β肾上腺素能受体仅在一部分PG表达且强度较弱有关，而血管成分较多的新近发病的皮损对噻吗洛尔较为敏感。

El-Taweel等[15]的一项随机平行对照试验纳入30例PG患者，在外用β阻滞剂(1%普萘洛尔和0.5%噻吗洛尔乳膏)治疗组中，60%的患者皮损完全缓解，40%的患者出血倾向减少。国内临床随机对照试验表明外用噻吗洛尔联合冷冻[16]或二氧化碳激光[17]可明显提高疗效，降低复发率，安全性高。近年来靶向药物表皮生长因子受体抑制剂引发甲沟炎和甲周化脓性肉芽肿是常见而棘手的问题，局部疼痛不适更严重影响癌症患者生活质量，临床上常外用糖皮质激素治疗，但效果欠佳，而研究表明外用噻吗洛尔对此有良好的疗效[18-19]。

外用噻吗洛尔治疗化脓性肉芽肿疗效明确，无创且使用方便，对于儿童或者特殊部位如口唇、甲周尤其适用。综合迄今为止的研究结果，针对年龄较小的人群且在病变早期应用，可能利于提高治疗敏感度。

3 慢性溃疡及创面修复

噻吗洛尔可用于各种原因引起的皮肤慢性溃疡和术后创面修复。早期研究已明确角质形成细胞上存在β2肾上腺素能受体[20]，之后Pulla等[21]研究表明，β2肾上腺素能受体拮抗剂通过各种细胞信号转导机制，增加细胞外信号调节激酶(ERKs)的磷酸化，阻断表皮内的自分泌β2肾上腺素能受体网络，促进角质形成细胞分泌血管内皮生长因子以及在伤口表面迁移的过程，从而加速皮肤创面的再上皮化。

皮肤慢性难愈合性溃疡是经1个月以上治疗未能愈合的创面，病因复杂，目前以糖尿病足最常见，另外还包括创伤、长期受压、下肢静脉曲张、放射性治疗等因素。慢性溃疡严重影响患者生活质量，有癌变的风险，发病率随人口老龄化不断上升。据统计，2018年慢性皮肤溃疡人均住院费用为55 270元[22]，该疾病是医疗系统乃至全社会的一大负担。目前较前沿的治疗方法是使用新型敷料、负压引流、局部高压氧疗等，但大部分价格比较昂贵，疗效不一。

Thomas等[23]进行了外用噻吗洛尔对慢性糖尿病性和静脉性溃疡愈合影响的病例对照研究，研究组(30例)在对照组(30例，仅用抗生素和敷料治疗)的基础上同时外用0.5%噻吗洛尔溶液，研究组第4、8、12周时溃疡面积的百分比变化值(25.29、43.77和61.79)与对照组(11.92、22.40和29.62)相比有统计学差异。近期一项多中心的回顾性病例系列研究[24]对39例患者共55个不同病因的慢性伤口局部应用噻吗洛尔的有效性进行了分析。每次换药使用0.5%TMEDs 1滴/cm2，应用至少4周，结果显示34个创面(61.8%)愈合，15个创面(27.3%)面积缩小，愈合组中位疗程天数为89.5 d。外用噻吗洛尔对放射性皮炎[25]、坏疽性脓皮病[26]和血管炎溃疡[27]创面的良好疗效也有相关报道。Albrecht等[28]在体外人体皮肤模型上测试了外用噻吗洛尔在烧伤和放射性创面愈合方面的作用，发现损伤后加用10 μM噻吗洛尔可使伤口上皮化程度提高5%～20%。

激光等手术后会产生治疗范围内的急性创面，短时间内皮肤屏障功能受损，经表皮水分丢失(trans epidermal water loss,TEWL)增加，创面处产生炎症，并启动再上皮化过程。Kimwattananukul等[29]进行了一项双盲随机对照研究，纳入25例受试者，在接受剥脱性二氧化碳点阵激光治疗后，一侧脸颊外涂0.5% TMEDs，另一侧脸颊外涂生理盐水为对照，2次/d，相比于对照侧，0.5% TMEDs组的皮肤含水量较高(P<0.001)，TEWL较低(P<0.05)，在治疗后96 h，治疗侧结痂评分明显高于对照侧，提示外用噻吗洛尔可促进激光术后创面的修复，改善皮肤屏障功能。

4 卡波西肉瘤

卡波西肉瘤(Karposi sacoma，KS)是一种内皮来源的血管增生性肿瘤，与人类疱疹病毒8型(HHV-8)和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关，表现为单发或多发的暗红色、青紫色丘疹、斑块或结节，临床上治疗方法包括手术、放疗、皮损内注射等。

Gupta等[30]总结了9例外用噻吗洛尔治疗KS的病例报道，患者年龄52～94岁，HIV均为阴性，局部外用噻吗洛尔2次/d，6例皮损完全消退，2例较前缓解，遗留部分斑疹，仅1例治疗无效。而Abdelmaksoud[31]报道1例HIV相关性KS，予外用0.1%噻吗洛尔凝胶6周后皮损亦得到明显改善。

约75%的KS可表达β2受体，在受感染的淋巴细胞中，重新激活HHV-8需要适当浓度的儿茶酚胺，并依赖于β肾上腺素能信号[32]，这在一定程度上解释了噻吗洛尔对它的作用，但具体机制仍有待阐明。

5 炎症性皮肤病引起的毛细血管扩张

多种炎症性皮肤病可继发或表现为毛细血管扩张，如痤疮、玫瑰痤疮、激素依赖性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、日光性皮炎等。炎症导致真皮层中毛细血管扩张或增生，皮损消退后，炎症未完全消失，毛细血管仍处于扩张状态，持续周期长达数周至数月，而噻吗洛尔外用对此有效。

国内郭萍等[33]纳入330例继发性毛细血管扩张患者，对照组仅口服复方甘草酸苷，治疗组在此基础上联合外用0.5%TMEDs，3次/d，2周后对皮损严重程度进行评分显示治疗组、对照组总有效率分别为94.64%和86.33%，差异有统计学意义。

Afra等[34]外用0.5%TMEDs治疗痤疮炎症后红斑，每晚1次，使用12周后肉眼和皮肤镜下观察到红斑几乎完全消退。对于红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮，口服羟氯喹基础上外用噻吗洛尔治疗可进一步提高疗效，而不良反应发生率无差异[35]。

TMEDs可能通过下调KLK5而抑制LL-37mRNA的表达，从而改善糖皮质激素诱导的毛细血管扩张，并对30例激素依赖性皮炎女性患者以0.1%他克莫司软膏和0.5%TMEDs联合外用治疗，发现较单一外用他克莫司有更好疗效[36]。

对于炎症性皮肤病引起的毛细血管扩张，外用噻吗洛尔不但直接收缩扩张的毛细血管，还有抗炎的作用，相比强脉冲光、脉冲染料激光等光电治疗，具有价廉、便捷、无痛、无恢复期的优点，值得临床推广。

6 其他

近期一项多中心研究[37]显示外用0.5%TMEDs对痤疮具有良好疗效，尤其是对于粉刺这类非炎性病变，其机制可能为噻吗洛尔使血管收缩，从而减少供给皮脂腺的血液抑制油脂分泌，而对于玫瑰痤疮，红斑毛细血管扩张型比丘疹性型疗效更显著。

外用噻吗洛尔治疗难治性手部慢性湿疹[38]、丛状血管瘤[39]、红色阴囊综合征[40]等也有相关病例报道，并取得较为满意的效果，但仍需更多病例以进一步评估疗效。

7 结语与展望

综上所述，噻吗洛尔是一种有效、安全、价廉的药物，在皮肤科的应用主要体现在血管性病变和促进创面愈合方面，临床应用前景广阔。目前国内唯一上市销售的外用剂型仅为滴眼液，但使用方法繁琐，不易控制剂量，会降低患者依从性，亟需开发更合适的剂型。噻吗洛尔的具体作用机制亦尚未得到充分研究，最佳的药物浓度、给药次数、用药时间也仍未确定，未来应对这些方面进行更多大样本量的RCT研究。